No Image

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

СОДЕРЖАНИЕ
114
1 220 просмотров
17 августа 2019

Тромбоз сосудов – одна из частных первопричин смертей из-за поражений сердечно-сосудистой системы. Учитывая это, современные кардиологи уделяют огромное внимание даже не ранней диагностики тромбозных образований в сосудах человека, а их предупреждению посредством терапии специализированными медикаментами.

Название у данных препаратов – антикоагулянты. В двух словах, направленность их действия такова, что, попадая в организм человека, они воздействуют на факторы тромбообразования, тем самым, существенно снижая его риски.

В сегодняшнем материале поговорим об одной из разновидностей антикоагулянтов, а именно – о низкомолекулярных гепаринах. Сущность, классификация и особенности применения данных медикаментов детально освещены ниже.

Пару слов о действии низкомолекулярных гепаринов

Низкомолекулярные гепарины – препараты, которые обладают антитромботическими свойствами

Наверное, абсолютно любой человек слышал о таком явлении, как свертываемость крови. В норме, оно происходит при ранениях человеках для нейтрализации кровотечений. Однако при некоторых патологиях или недостаточном тонусе сердечно-сосудистой системы свертываемость крови существенно повышается и, что самое страшное, происходит внутри сосудистых структур, тем самым закупоривая их просветы.

Природа данного явления сводится к тому, что кровяные клетки – тромбоциты, отвечающие за образование кровяных сгустков в процессе свертывания, начинают взаимодействовать с некоторыми видами белков – факторами свертываемости. В итоге, взаимодействие двух соединений в плазме крови провоцирует образование фибрина, окутывающего клетку тромбоцита. Данный симбиоз является причиной закупорки сосудов, что приводит к их слабой проходимости и соответствующим осложнениям. Для нейтрализации подобного стечения обстоятельств используются антикоагулянты, которые блокируют рассмотренные ранее реакции посредством принудительного разжижения крови.

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины – один из видов антикоагулянтов.

Эти препараты относятся к первой группе антикоагулянтных веществ и часто применяются в современной кардиологии для предотвращения или прямой терапии тромбозных патологий. Получают низкомолекулярные гепарины, преимущественно, за счет процесса сложных химических реакций, в основе которых лежит изменение первоначальной структуры природных гепаринов (например, имеющихся в кишечном эпителии свиней). Итогом проведения химической модернизации является 30-35-процентное уменьшение молекул антикоагулянта с приданием им массы в пределах 4 000-6 000 дальтон.

С точки зрения фармакологического действия гепаринов, отмеченные выше манипуляции позволяют придать им два основных свойства:

  • антикоагулянтное (затормаживает или вовсе замораживает фибринообразование в сердечно-сосудистой системе человека);
  • антитромботическое (максимально снижает риски появления тромбов в сосудах).

Стоит отметить, что добиться реального эффекта от низкомолекулярных гепаринов возможно только при их подкожном или внутривенном введении. Таблетированные и иные формы данного класса препаратов не используются из-за нулевой эффективности.

Показания к применению препаратов

Чаще всего препараты назначают при остром тромбозе глубоких вен

Указанные выше фармакологические свойства низкомолекулярных гепаринов определяют их основную направленность – лечение или профилактика тромбозных патологий.

Если рассматривать показания к использованию антикоагулянтов более широко, то следует выделить:

  • профилактическую терапию тромбоэмболии после проведения соответствующих операций
  • профилактическую терапию тромбообразования у людей с предрасположенностью к таковому
  • профилактическую терапию пациентов, перенесших операции на сердечно-сосудистой системе любой формации
  • лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда некоторых видов
  • лечение острых тромбов глубоколежащих вен
  • лечение тромбоэмболий легочной артерии
  • лечение тромбоза тяжелых форм
  • проведение гемодиализа и гемофильтрации

На основе низкомолекулярных гепаринов создано немалое количество медикаментов. В любом случае все они предназначены для избавления от тромбозных патологий или рисков их развития.

Не забывайте, что назначение антикоагулянтов – прерогатива доктора, поэтому самолечением в этом плане лучше не заниматься. Хотя бы, с учетом имеющихся у низкомолекулярных гепаринов противопоказаний к применению и ряда побочных эффектов от такового.

Классификация антикоагулянтов

Классификация препаратов основана на способах получения солесодержащих соединений

Для окончательного понимания сущности рассматриваемых сегодня гепаринов не лишним будет обратить внимание на общую классификацию антикоагулянтов.

В современной кардиологии данные препараты делят на две большие группы:

  1. Прямого действия, воздействующие непосредственно на основные факторы тромбообразования (на тромбин, преимущественно). К данной группе лекарственных средств относятся гепарины, их производные и подобные им гликозаминогликаны (например, гепаран и дерматан), которые представляют собой непрямые ингибиторы тромбина. Это значит, что отмеченные вещества способны оказывать антитромботическое действие только при наличии в крови некоторых веществ (особую важность представляет антитромбин III). Также к прямым антикоагулянтам относят прямые ингибиторы тромбина, воздействующие на факторы тромбообразования в любом случае. К ним относятся гирудин, его аналоги и ряд олигопептидов.
  2. Непрямого действия, воздействующие на косвенные факторы тромбообразования и далеко не всегда способные полностью исключать риски такового. Основными представителями данной группы препаратов являются монокумарины, индандионы и дикумарины.
Читайте также:  Полезные травы для лица

Резюмируя рассмотрение классификации антикоагулянтов, можно сформировать несколько важных положений о рассматриваемых сегодня низкомолекулярных гепаринах. К наиболее важным из них следует отнести:

  • Зависимость гепаринов от наличия в крови некоторых веществ, так называемых – субфакторов тромбообразования, при отсутствии которых использование гепариновых препаратов малоэффективно.
  • Их более сильное действие по сравнению с представителями антикоагулянтов непрямого действия.
  • Необходимость обязательной консультации с кардиологом перед приемом низкомолекулярных гепаринов.

Пожалуй, на этом рассмотрение фармакологических свойств и общей сущности антикоагулянтов завершим и перейдем к профильному изучению гепаринов низкомолекулярного вида.

Обзор лучших средств

Гемапаксан относится к антикоагулянтным препаратам прямого действия

Как было отмечено ранее, антикоагулянтов на основе низкомолекулярных гепаринов сделано очень и очень много. Так как направленность действия у них всех совершенно идентична, крайне важно выбрать наиболее эффективное средство для терапии.

Проведя ряд консультаций с профессиональными кардиологами, наш ресурс выбрал 10-ку наилучших низкомолекулярных гепаринов.

В их число вошли следующие препараты:

  • Надропарин кальция.
  • Гемапаксан.
  • Фрагмин.
  • Фраксипарин.
  • Кливарин.
  • Эниксум.
  • Далтепарин.
  • Фленокс.
  • Новопарин.
  • Клексан.

По отношению к каждому из рассмотренных средств кардиологи выделяют их:

  1. довольно-таки долгое антитромботическое действие
  2. существенное ингибирование образования тромбина
  3. возможность приема в профилактических целях
  4. противосвертывающее воздействие
  5. приемлемую стоимость

Не забывайте, что перед приемом любого препарата крайне важна консультация с лечащим специалистом и детальное изучение прилагаемой к нему инструкции. В противном случае риски организации малоэффективной или вовсе опасной для здоровья терапии довольно-таки велики.

Противопоказания и возможные побочные эффекты

При нарушениях свертываемости крови препараты противопоказаны!

Организуя лечение антикоагулянтами любой формации, крайне важно исключить наличие противопоказаний к их использованию у конкретно взятого пациента. К слову, запретов на прием данных препаратов немало.

В случае с низкомолекулярными гепаринами следует выделить:

  • аллергические проявления на таковые;
  • расстройства свертываемости крови
  • перенесенный геморрагический инсульт
  • энцефаломаляцию
  • серьезные травмы ЦНС
  • ранее проведенные операции на глазах
  • ретинопатию при сахарном диабете
  • язвы ЖКТ в острой форме
  • склонность или высокие риски кровотечений в ЖКТ и легких (например, при травмах желудка или активной форме туберкулеза)
  • почечные заболевания тяжелой формации
  • артериальную гипертонию
  • бактериальный эндокардит
  • беременность в первом триместре

По особым назначениям и с высоким уровнем осторожности низкомолекулярные гепарины используются при:

  1. высоких рисках кровотечений как открытых, так и внутренних
  2. язвенных поражениях ЖКТ неострой формы
  3. нарушениях кровообращения в мозге
  4. ишемии любой формы
  5. недавно перенесенных операциях в любом отделе организма
  6. несущественных проблемах с печенью, почками, поджелудочной железой и ЦНС
  7. сахарном диабете
  8. возрасте пациента от 60 лет

Подробнее об антикоагулянтах можно узнать из видео:

Проигнорировав противопоказания или неправильно организовав лечение антикоагулянтами, следует готовиться к появлению побочных эффектов. У разных людей их проявление различно и может быть характера:

  • активизации кровотечений и их неконтролируемое течение
  • аллергической реакции
  • облысения
  • некроза кожи
  • иммунопатогенеза разного рода

При появлении первых «побочек» следует незамедлительно отказаться от антикоагулянтной терапии и посетить доктора для пересмотра дальнейшего вектора действий. В случае с активизацией кровотечений вовсе – необходима незамедлительная госпитализация пациента.

Преимущества и недостатки антикоагулянтной терапии

Низкомолекулярные гепарины в форме таблеток не производятся!

В завершение сегодняшней статьи обратим внимание на достоинства и недостатки антикоагулянтной терапии при помощи низкомолекулярных гепаринов.

Начнем, наверное, с преимуществ данных препаратов, которые выражаются в их:

  • высокой эффективности
  • относительной простоте приема
  • невысокой частотности использования (не более раза в день)
  • редкой провокации побочных эффектов
  • удобном контроле эффективности организованной терапии

Что касается недостатков, то к ним следует отнести:

  • необходимость введения препарата инъекционно, что допустимо не для каждого пациента
  • наличие немалого количества противопоказаний
  • невозможность организации качественного и неопасного самолечения

На этом, пожалуй, обзор низкомолекулярных гепаринов завершим. Надеемся, представленный материал был для вас полезен и дал ответы на интересующие вопросы. Здоровья вам и удачного лечения всех заболеваний организма!

Заметили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter, чтобы сообщить нам.

В патогенезе тромбообразования (в частности в коронарных артериях) ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова:

1 — повреждение эндотелия;

2 — деформация коронарного кровотока (турбулентность);

3 — повышение коагуляционного потенциала крови.

Побудительными моментами в развитие триады Вирхова являются различные патологические процессы в коронарных артериях:

А — атероматоз, сопровождающийся воспалительной реакцией;

Б — нарушение кровотока на уровне атеросклеротического сужения коронарной артерии — появление турбулентности;

В — повреждение (разрыв) атеросклеротической бляшки.

Рис. 1. Схема каскадов свертывающей и фибринолитической системы крови, места приложения прямых и непрямых антикоагулянтов (НАК). АЧТВ — активировано — частично тромбиновое время; ПВ — протромбиновое время; ТВ — тромбиновое время

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов. Активация плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-момномерных комплексов, С-воспалительный белок) ведут к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению спонтанного фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты. (Рис. 2).

Читайте также:  Препараты для лечения ран и язв

Рис. 2. А — схема действия Нефракционированного Гепарина; Б — схема действия Фракционированного низкомолекулярного Гепарина

В настоящее время, в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоза или тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов:

1 — прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины),

2 — непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания),

3 — антиагреганты (препараты воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов — нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрель),

4 – тромболитические препараты (средства активирующие фибринолитическую систему, через преобразование плазминогена в плазмин).

Гепарин — «прямой» антикоагулянт, впервые был выделен в 1916 году из печени (определившее его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликозаминогликаном, продуцируется клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время, в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический — нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ).

НФГ — композитный препарат, содержащий фракции с разной длиной полимерной цепи, определяющие разномолекулярность массы (от 3000 до 40000 дальтон) биологически активных веществ. НФГ связываясь с AT . активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику — «прямого» антикоагулянта. (Рис. 2). Быстрая антикоагулянтная активность гепарина определяется сильной афинностью низкомолекулярных пентасахоридов, которых в молекуле гепарина содержится одна треть, к различным коагуляционным факторам (в частности к FX и FN); медленная антикоагулянтная активность гепарина контролируется высокомолекулярными цепочками пентасахаридов.

Ингибирующая активность AT III при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + ATIII + На] и [НФГ + ATIII + Ха] (Рис. 2а). Гепарин, за счет его длинной цепочки, одновременно открывает активные места AT III, через которые происходит последовательное соединение AT III с активными факторами коагуляции IIа (Тромбин), Ха (Stuart-Prower) и их блокирование. Проявление антикоагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне AT III. В случаях повышенного потребления AT III, ведущие к снижению его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения дефицита AT III. При связывании НФГ с AT III происходят конформационные изменения в молекуле последнего, способствующие ускорению комплексного образования AT III с серии-протеазами системы коагуляции, в результате блокируются образование тромбина, ферментативная активность активированных факторов IXa, XIa, ХIIа, IXa, XIa плазмина и калликреина.

Биологическая антикоагулянтная активность гепарина в комплексе с AT II представлена на схеме:

При блокирование активности тромбина комплексом НФГ + ATIII ингибируется ряд коагуляцинных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII , агрегационная активность и количество тромбоцитов.

Помимо антикоагулянтного эффекта, гепарин усиливает проницаемость сосудистой стенки, ингибирует пролифирацию гладкомышечных клеток сосудов, способствует развитию остеопороза костной ткани за счет ингибирования формирования остеобластов и активации остеоклатов.

Неоднозначно действие НФГ на тробоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов, другие исследователи отмечают прямопротивоположный эффект НФГ — увеличение агрегации тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным FIV, к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150000) — гепарин индуцированная тромбоцитопения (Рис. 3).

Рис. 3. Схема развития гепарин индуцированной тромбоцитопении. ГП — гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов; НГ — нефракционированный гепарин; FIV- фактор свертывания наружного каскада

Гепарин индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I — ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II — поздняя иммунная ГИТ (на 7-12 день лечения), характеризуется тем, что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.

ГИТ — часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС-синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ при гепаринотерапии развивается от 2 до 10% случаев. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарининдуцированными lgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор). ГИТ нередко сопровождается развитием некроза кожи.

Читайте также:  Можно ли вылечить аритмию народными средствами

Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем AT III и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При в/в ведении гепарина в дозе 100 ЕД/Кг биологический период полураспада около 1-го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000-1500 ЕД/час гипокоагуляционный эффект наступает через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

Терапевтический антикоагуляционный эффект НФГ контролируется определением АЧТВ в пределах от 60-85 секунд (норма АЧТВ = 25-35 секунд). При подкожном введении НФГ в различных режимах (низкая доза — 7500 ЕД х 2 раза в сутки, средняя — 12500 ЕД х 2 раза в сутки, большая — 15000 ЕД х 2 раза в сутки) коагуляционная активность в сыворотке крови низкая, поэтому рекомендовано п/к введение гепарина >35000 ЕД в сутки. Отмечено, что при в/в введении НФГ терапевтические значения АЧТВ достигаются в 71% случаев, а при подкожном — только у 37% пациентов.

Классически, с целью контроля за адекватностью гипокоагуляционного эффекта НФГ, мониторинг АЧТВ должен осуществляться каждые 6 часов, с ежедневным контролем количества тромбоцитов.

Гипокоагуляционная резистентность НФГ обусловлена количественным соединением его с протеинами, высвобождающимися из тромбоцитов, эндотелиальных клеток, связыванием с макрофагами, эндотелием и остеобластами.

Другая разновидность гепарина — фракционированный или низкомолекулярный (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 8000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FXa, практически не оказывая ингибирующего действия натромбин (FIIa). Вследствие более короткой цепи НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + ATIII + На]. За счет преимущественного блокирования FXa (Рис. 2б), который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования, НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ основные из них:

1 — большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности;

2 — высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений;

3 — отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III;

4 — пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки;

5 — стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцитопении практически отсутствует;

6 — высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга (Таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика НФГ и НМГ

антикоагулянт гирудин кровь активатор

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови — определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1. Структурно-функциональная пентасахаридная последовательность гепаринов.

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2. Особенности антикоагуляционного действия «нефракционированного» гепарина (НФГ) и его низкомолекулярных производных (НМГ)

Комментировать
114
1 220 просмотров
Комментарии
  1. berkey ()
    Ответить

    Write more, thats all I have to say. Literally, it seems as though you relied on the video to make your point. You obviously know what youre talking about, why throw away your intelligence on just posting videos to your blog when you could be giving us something informative to read?|
    berkey https://binged.it/3o5mC1D

  2. the feed ()
    Ответить

    Having read this I believed it was very informative. I appreciate you finding the time and effort to put this information together. I once again find myself personally spending a significant amount of time both reading and commenting. But so what, it was still worthwhile!|
    the feed http://tiol.ru/redirect.php?to=https://www.projectnoah.org/users/ClifBar9

  3. the feed ()
    Ответить

    Hello! I’m at work browsing your blog from my new iphone 4! Just wanted to say I love reading your blog and look forward to all your posts! Carry on the fantastic work!|
    the feed https://www.2mm.ru/go.php?https://community.plus.net/t5/user/viewprofilepage/user-id/68665

  4. feed ()
    Ответить

    Today, I went to the beachfront with my kids. I found a sea shell and gave it to my 4 year old daughter and said «You can hear the ocean if you put this to your ear.» She placed the shell to her ear and screamed. There was a hermit crab inside and it pinched her ear. She never wants to go back! LoL I know this is entirely off topic but I had to tell someone!|
    feed http://auhoney.net/link.php?url=https://www.blogger.com/profile/07559560087369792697

  5. the feed ()
    Ответить

    Its like you read my mind! You appear to grasp so much about this, like you wrote the book in it or something. I think that you could do with a few percent to power the message house a bit, but other than that, that is wonderful blog. A fantastic read. I’ll definitely be back.|
    the feed https://postim.by/away?to=https%3A%2F%2Fwww.referralkey.com%2Fthefeed

  6. thefeed ()
    Ответить

    I could not refrain from commenting. Exceptionally well written!|
    thefeed http://www.modernipanelak.cz/?b=618282165&redirect=https://www.communitywalk.com%2Fmap%2Findex%2F2399399/

  7. portable atmospheric water generator ()
    Ответить

    Hi friends, its impressive piece of writing about tutoringand fully defined, keep it up all the time.|
    portable atmospheric water generator http://www.kanazawa-navi.com/navi/rank.cgi?mode=link&id=725&url=https://www.pexels.com/@atmospheric-water-generator-3538524

  8. superbeets ()
    Ответить

    Hello I am so glad I found your webpage, I really found you by error, while I was searching on Google for something else, Nonetheless I am here now and would just like to say thank you for a fantastic post and a all round exciting blog (I also love the theme/design), I don’t have time to look over it all at the minute but I have bookmarked it and also included your RSS feeds, so when I have time I will be back to read a lot more, Please do keep up the awesome work.|
    superbeets http://www.sibtender.com/links.php?go=https://ask.fm/superbeets8843

  9. junk car buyer ()
    Ответить

    Thank you for sharing your thoughts. I truly appreciate your efforts and I will be waiting for your next post thank you once again.|
    junk car buyer https://edex.adobe.com/member/0DdkeboUw

  10. cash for cars houston ()
    Ответить

    I do not know whether it’s just me or if perhaps everybody else encountering problems with your site. It appears as if some of the written text within your content are running off the screen. Can someone else please provide feedback and let me know if this is happening to them too? This may be a problem with my browser because I’ve had this happen before. Thanks|
    cash for cars houston https://architizer.com/firms/houston-junk-car-buyer/

  11. theragun elite ()
    Ответить

    Thanks for the auspicious writeup. It if truth be told was once a enjoyment account it. Look complex to more delivered agreeable from you! However, how can we communicate?|
    theragun elite https://theragunreview.tumblr.com/

  12. we just did 46 hat ()
    Ответить

    This is my first time pay a quick visit at here and i am in fact impressed to read everthing at one place.|
    we just did 46 hat https://www.facebook.com/viralamerica2016/posts/we-just-did-46-hat-official-buy-here-httpsteechipcomwe-just-did-46-hat-official-/1475921352603875/

  13. Cathi Sutulovich ()
    Ответить

    I am sure this paragraph has touched all the internet users, its really really good paragraph on building up new blog.|
    Cathi Sutulovich https://telegra.ph/Berkey-Water-Filter-05-02

  14. pew pew madafakas mens t-shirt ()
    Ответить

    Hello, i think that i saw you visited my web site so i came to “return the favor”.I’m attempting to find things to improve my site!I suppose its ok to use some of your ideas!!|
    pew pew madafakas mens t-shirt https://feqatyzi.wixsite.com/pew-pew-madafakas

  15. Justin Petru ()
    Ответить

    Hey there! I know this is kind of off topic but I was wondering if you knew where I could locate a captcha plugin for my comment form? I’m using the same blog platform as yours and I’m having difficulty finding one? Thanks a lot!|
    Justin Petru https://bit.ly/3wb9ETT

  16. why this college essay sample ()
    Ответить

    You’re an extremely valuable website; could not make it without ya! http://multiessay.com/

  17. virgin casino online ()
    Ответить

    Great looking site. Think you did a bunch of
    your own coding. https://casinogamesmachines.com/

  18. amazing sex games ()
    Ответить

    Thanks extremely useful. Will certainly share site with my buddies. https://sexygamess.com/

  19. keto diet calories ()
    Ответить

    I delight in the data on your site. Kudos! https://ketogendiet.net/

  20. girls gone wild teen threesome lesbian sex games ()
    Ответить

    Thanks really practical. Will share site with my good friends. https://sexgamesx.net/

  21. keto diet almost killed me ()
    Ответить

    I like this website — its so usefull and helpfull. https://ketogenicdiets.net/

  22. quick and easy keto dinner recipes ()
    Ответить

    Sustain the spectacular work !! Lovin’ it! https://ketogendiets.com/

  23. online essay writing service ()
    Ответить

    Thanks really practical. Will certainly share website with my good friends. https://anenglishessay.com/

  24. best vpn for bbc iplayer ()
    Ответить

    Passion the site— very individual friendly and lots to see! https://windowsvpns.com/

  25. critical thinking strategies ()
    Ответить

    Thanks, this website is very helpful. https://criticalthinkinginstitute.com/

  26. free vpn germany ()
    Ответить

    You’ve gotten great stuff right. https://vpnsrank.com/

  27. critical thinking concepts ()
    Ответить

    Extremely revealing, look onward to coming back. https://uncriticalthinking.com/

  28. critical thinking questions and answers pdf ()
    Ответить

    Astonishingly user friendly site. Immense info readily
    available on few gos to. https://criticalthinking2020.net/

  29. writing essays services ()
    Ответить

    I love reading through your internet site. thnx! https://topessayswriter.com/

  30. unlimited free vpn ()
    Ответить

    Love the website— very individual pleasant and great deals to see! https://choosevpn.net/

  31. hotspot shield free vpn ()
    Ответить

    Wonderful web site you have right here. https://thebestvpnpro.com/

  32. free gay chat lines in fitchburg ()
    Ответить

    I value the info on your websites. Thanks a
    bunch! https://gaypridee.com/

  33. gay chat avenue without registration ()
    Ответить

    You’ve got great information right. https://gay-buddies.com/

  34. Emely ()
    Ответить

    Superb Website, Maintain the beneficial work. Many thanks. online casino play for real money

  35. Florian ()
    Ответить

    how to quote in an essay causal argument essay mla citation for essay outline template for essay

  36. Isidro ()
    Ответить

    gay dating apps describedpopular gay dating apps for androidnames.of gay dating
    sites phone number dating gay gay military dating scam

  37. Sonia ()
    Ответить

    what’s the best site for finding a gay dating site for women top
    gay dating sites dallas texas gay dating apps for windows 10 young gay boys looking for daddies dating

  38. Jocelyn ()
    Ответить

    essay introduction example interview essay
    example analysis essay examples tourism introduction essay

  39. Filomena ()
    Ответить

    best dating apps 2018 gay men gay seniors dating dating gay
    costa rican men gay black and white men dating

  40. Crystal ()
    Ответить

    casino video slots winner triple diamond slots willy wonka slots free netbet slots

  41. Juana ()
    Ответить

    free slots games online play slots wizard of oz slots zynga interactive slots

  42. Hellen ()
    Ответить

    lobstr fest 11 slots porn slots big fish slots free free slots to play

  43. Marcelino ()
    Ответить

    vegas online slots d&d spell slots free slots vegas best way to win at slots

  44. Terrell ()
    Ответить

    multiclass spell slots 5e big fish free slots games free slots no downloading brian christopher slots

  45. Tressa ()
    Ответить

    goldfish casino slots free heart of vegas free slots murka slots
    girls giocoslotmachinegratis.com

  46. Barrett ()
    Ответить

    slots free games free slots vegas world play slots for real money free slots triple diamond

  47. Chelsey ()
    Ответить

    operation slots harrah’s free slots my vegas slots cheat tool geisha slots on pc

  48. Quinton ()
    Ответить

    viva slots vegas free coins free unique casino free classic slots games caesars free slots login

  49. Karolyn ()
    Ответить

    write my sociology paper custom college paper custom
    paper writing pay someone to write your paper

  50. Dann ()
    Ответить

    buy papers online cheap will you write my paper for me write my persuasive paper premiumpapershelp.com

  51. Marylou ()
    Ответить

    custom paper writing help with filing divorce papers
    pay to write a paper english paper help

  52. Adrianne ()
    Ответить

    order a paper online where can you buy resume paper help in writing paper paper writing service cheap

  53. Alexander ()
    Ответить

    someone write my paper what are the best paper writing services paper
    writers write my biology paper

  54. Davida ()
    Ответить

    paper writing service superiorpapers college paper help i
    need help writing a paper paper helper

  55. Aubrey ()
    Ответить

    coursework in marketing creative writing coursework ideas
    coursework on a resume coursework grade boundaries

  56. Alisha ()
    Ответить

    coursework presentation coursework planner king’s college london coursework https://teachingcoursework.com/

  57. Christi ()
    Ответить

    coursework grade boundaries coursework writing services coursework masters vs research
    masters creative writing coursework

  58. Felix Meyer ()
    Ответить

    An excellent read about Social Media Marketing that will keep readers — particularly me — coming back for more! Also, I’d genuinely appreciate if you check my website xrank.cyou Thank you and best of luck!

  59. 4d ()
    Ответить

    A great post without any doubt.

  60. Ldlnqa ()
    Ответить

    cost tricor 160mg fenofibrate generic fenofibrate 200mg brand

  61. Xuccfi ()
    Ответить

    generic zaditor geodon price buy imipramine online

  62. Hanzrx ()
    Ответить

    order aspirin 75mg sale imiquimod sale buy generic zovirax for sale

  63. Wklysp ()
    Ответить

    dipyridamole order dipyridamole 100mg oral pravachol uk

  64. Xrqluz ()
    Ответить

    order melatonin 3 mg sale desogestrel oral cost danazol 100mg

  65. Pindqg ()
    Ответить

    buy fludrocortisone paypal florinef ca buy loperamide online

  66. Tmqghr ()
    Ответить

    monograph 600mg for sale order monograph without prescription pletal 100mg ca

  67. Shwagn ()
    Ответить

    ferrous sulfate uk buy cheap ferrous pill sotalol

  68. Bdysaz ()
    Ответить

    order mestinon 60mg for sale cost piroxicam 20 mg buy cheap rizatriptan

  69. Aoyvvj ()
    Ответить

    vasotec 5mg for sale buy bicalutamide online order duphalac bottles

  70. Srdfnc ()
    Ответить

    betahistine 16mg generic xalatan without prescription buy probalan generic

  71. Pkyfdp ()
    Ответить

    order premarin sale order cabergoline 0.25mg pills order viagra sale

  72. Yxyynn ()
    Ответить

    order omeprazole generic order lopressor 100mg online cheap metoprolol 100mg cost

  73. Hybjgi ()
    Ответить

    telmisartan cost telmisartan online order buy generic movfor for sale

  74. Eaganw ()
    Ответить

    order tadalafil 40mg pills viagra 50mg tablet sildenafil order

  75. Tgrkpp ()
    Ответить

    cenforce price buy aralen order chloroquine 250mg pill

  76. Obhmdt ()
    Ответить

    buy omnicef 300mg for sale glucophage order prevacid brand

  77. Ocwbtq ()
    Ответить

    order generic atorvastatin 10mg buy albuterol pills for sale buy norvasc 10mg for sale

  78. Bbtiho ()
    Ответить

    order azithromycin 500mg generic purchase prednisolone generic order neurontin 600mg without prescription

  79. Sgaszw ()
    Ответить

    play casino online casino arizona buy generic furosemide 40mg

  80. Tinfqy ()
    Ответить

    protonix 20mg uk generic phenazopyridine buy pyridium online cheap

  81. Grubie ()
    Ответить

    symmetrel for sale online buy symmetrel 100 mg online dapsone cost

  82. Hibocx ()
    Ответить

    clomid 50mg oral isosorbide canada cheap imuran 25mg

  83. Bligyn ()
    Ответить

    levitra 10mg ca buy lanoxin 250 mg generic buy tizanidine pill

  84. Gznush ()
    Ответить

    buy perindopril generic aceon cost buy allegra 120mg pill

  85. Nkjvtt ()
    Ответить

    buy phenytoin 100mg buy generic cyclobenzaprine online purchase oxytrol without prescription

  86. Pnhtqe ()
    Ответить

    buy ozobax pills order elavil for sale where can i buy toradol

  87. Taakts ()
    Ответить

    buy loratadine pills for sale buy dapoxetine pills priligy pills

  88. Uwzicf ()
    Ответить

    buy fosamax 70mg sale buy furadantin 100 mg pill order nitrofurantoin generic

  89. Ibatzi ()
    Ответить

    inderal 20mg generic where can i buy plavix purchase clopidogrel generic

  90. Bvdpzm ()
    Ответить

    coumadin without prescription order paxil 10mg pills buy metoclopramide 10mg for sale

  91. Wlphek ()
    Ответить

    buy astelin 10 ml buy cheap generic zovirax buy avalide pills

  92. Uwredh ()
    Ответить

    esomeprazole us cost mirtazapine 30mg cheap topamax 200mg

  93. Zigspk ()
    Ответить

    buy sumatriptan 50mg buy levaquin online order avodart

  94. Sugipc ()
    Ответить

    buy zantac 300mg without prescription ranitidine 300mg sale purchase celebrex online cheap

  95. Wfbjsb ()
    Ответить

    tamsulosin pills order zocor online cheap simvastatin 10mg pill

  96. Xxetai ()
    Ответить

    buy motilium 10mg generic domperidone 10mg canada sumycin 250mg sale

  97. Yhqxei ()
    Ответить

    assignment writing services buy assignments essay writing

  98. Hoihmk ()
    Ответить

    buy clindamycin generic order sildenafil sale fildena medication

  99. Rkfprm ()
    Ответить

    order nolvadex 10mg for sale buy budesonide tablets buy symbicort generic

  100. Nvyjxc ()
    Ответить

    ceftin over the counter cheap cefuroxime 500mg methocarbamol 500mg oral

  101. Skrzbt ()
    Ответить

    trazodone 100mg uk buy suhagra 100mg sale order generic clindamycin

  102. Jhehfn ()
    Ответить

    lamisil 250mg canada casino near me live online blackjack

  103. Kncaxy ()
    Ответить

    amoxicillin 250mg cost amoxicillin where to buy order biaxin 500mg generic

  104. Vktmqs ()
    Ответить

    prescription strength acne treatment sudden adult acne female buy oxcarbazepine 300mg

  105. Pbfncx ()
    Ответить

    buy minocycline generic minocycline 50mg tablet requip 1mg pill

  106. Wvgtgw ()
    Ответить

    buy femara without prescription purchase aripiprazole pills aripiprazole 30mg for sale

  107. Pclwss ()
    Ответить

    buy cymbalta 20mg without prescription cost modafinil 200mg buy generic provigil online

  108. Stkhoq ()
    Ответить

    multiple dispersed erosions and diarrhea best natural remedies for gastritis temporary relief for uti pain

  109. Tpojpt ()
    Ответить

    birth control pills insurance coverage best outpatient anatibiotic for prostatitis cialis treatment for premature ejaculation

  110. Jkkanl ()
    Ответить

    order prednisone order absorica online cheap amoxil generic

  111. Axyqqq ()
    Ответить

    benefits of hydrochloric acid supplements heartburn and indigestion tablets anti flatulents in tagalog

  112. Tgxcfb ()
    Ответить

    order ursodiol generic buy generic bupropion cetirizine 5mg for sale

  113. Hgsbrd ()
    Ответить

    purchase strattera purchase strattera online cheap buy sertraline online

  114. Aoccsk ()
    Ответить

    order furosemide 40mg generic furosemide for sale online order ventolin 2mg without prescription

Это интересно
No Image Варикоз
37 564 комментария
No Image Варикоз
34 889 комментариев
No Image Варикоз
27 978 комментариев
Adblock
detector