Механизм действия низкомолекулярных гепаринов

Тромбоз сосудов – одна из частных первопричин смертей из-за поражений сердечно-сосудистой системы. Учитывая это, современные кардиологи уделяют огромное внимание даже не ранней диагностики тромбозных образований в сосудах человека, а их предупреждению посредством терапии специализированными медикаментами.

Название у данных препаратов – антикоагулянты. В двух словах, направленность их действия такова, что, попадая в организм человека, они воздействуют на факторы тромбообразования, тем самым, существенно снижая его риски.

В сегодняшнем материале поговорим об одной из разновидностей антикоагулянтов, а именно – о низкомолекулярных гепаринах. Сущность, классификация и особенности применения данных медикаментов детально освещены ниже.

Пару слов о действии низкомолекулярных гепаринов

Низкомолекулярные гепарины – препараты, которые обладают антитромботическими свойствами

Наверное, абсолютно любой человек слышал о таком явлении, как свертываемость крови. В норме, оно происходит при ранениях человеках для нейтрализации кровотечений. Однако при некоторых патологиях или недостаточном тонусе сердечно-сосудистой системы свертываемость крови существенно повышается и, что самое страшное, происходит внутри сосудистых структур, тем самым закупоривая их просветы.

Природа данного явления сводится к тому, что кровяные клетки – тромбоциты, отвечающие за образование кровяных сгустков в процессе свертывания, начинают взаимодействовать с некоторыми видами белков – факторами свертываемости. В итоге, взаимодействие двух соединений в плазме крови провоцирует образование фибрина, окутывающего клетку тромбоцита. Данный симбиоз является причиной закупорки сосудов, что приводит к их слабой проходимости и соответствующим осложнениям. Для нейтрализации подобного стечения обстоятельств используются антикоагулянты, которые блокируют рассмотренные ранее реакции посредством принудительного разжижения крови.

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины – один из видов антикоагулянтов.

Эти препараты относятся к первой группе антикоагулянтных веществ и часто применяются в современной кардиологии для предотвращения или прямой терапии тромбозных патологий. Получают низкомолекулярные гепарины, преимущественно, за счет процесса сложных химических реакций, в основе которых лежит изменение первоначальной структуры природных гепаринов (например, имеющихся в кишечном эпителии свиней). Итогом проведения химической модернизации является 30-35-процентное уменьшение молекул антикоагулянта с приданием им массы в пределах 4 000-6 000 дальтон.

С точки зрения фармакологического действия гепаринов, отмеченные выше манипуляции позволяют придать им два основных свойства:

• антикоагулянтное (затормаживает или вовсе замораживает фибринообразование в сердечно-сосудистой системе человека);
• антитромботическое (максимально снижает риски появления тромбов в сосудах).

Стоит отметить, что добиться реального эффекта от низкомолекулярных гепаринов возможно только при их подкожном или внутривенном введении. Таблетированные и иные формы данного класса препаратов не используются из-за нулевой эффективности.

Показания к применению препаратов

Чаще всего препараты назначают при остром тромбозе глубоких вен

Указанные выше фармакологические свойства низкомолекулярных гепаринов определяют их основную направленность – лечение или профилактика тромбозных патологий.

Если рассматривать показания к использованию антикоагулянтов более широко, то следует выделить:

• профилактическую терапию тромбоэмболии после проведения соответствующих операций
• профилактическую терапию тромбообразования у людей с предрасположенностью к таковому
• профилактическую терапию пациентов, перенесших операции на сердечно-сосудистой системе любой формации
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда некоторых видов
• лечение острых тромбов глубоколежащих вен
• лечение тромбоэмболий легочной артерии
• лечение тромбоза тяжелых форм
• проведение гемодиализа и гемофильтрации

На основе низкомолекулярных гепаринов создано немалое количество медикаментов. В любом случае все они предназначены для избавления от тромбозных патологий или рисков их развития.

Не забывайте, что назначение антикоагулянтов – прерогатива доктора, поэтому самолечением в этом плане лучше не заниматься. Хотя бы, с учетом имеющихся у низкомолекулярных гепаринов противопоказаний к применению и ряда побочных эффектов от такового.

Классификация антикоагулянтов

Классификация препаратов основана на способах получения солесодержащих соединений

Для окончательного понимания сущности рассматриваемых сегодня гепаринов не лишним будет обратить внимание на общую классификацию антикоагулянтов.

В современной кардиологии данные препараты делят на две большие группы:

1. Прямого действия, воздействующие непосредственно на основные факторы тромбообразования (на тромбин, преимущественно). К данной группе лекарственных средств относятся гепарины, их производные и подобные им гликозаминогликаны (например, гепаран и дерматан), которые представляют собой непрямые ингибиторы тромбина. Это значит, что отмеченные вещества способны оказывать антитромботическое действие только при наличии в крови некоторых веществ (особую важность представляет антитромбин III). Также к прямым антикоагулянтам относят прямые ингибиторы тромбина, воздействующие на факторы тромбообразования в любом случае. К ним относятся гирудин, его аналоги и ряд олигопептидов.
2. Непрямого действия, воздействующие на косвенные факторы тромбообразования и далеко не всегда способные полностью исключать риски такового. Основными представителями данной группы препаратов являются монокумарины, индандионы и дикумарины.

Резюмируя рассмотрение классификации антикоагулянтов, можно сформировать несколько важных положений о рассматриваемых сегодня низкомолекулярных гепаринах. К наиболее важным из них следует отнести:

• Зависимость гепаринов от наличия в крови некоторых веществ, так называемых – субфакторов тромбообразования, при отсутствии которых использование гепариновых препаратов малоэффективно.
• Их более сильное действие по сравнению с представителями антикоагулянтов непрямого действия.
• Необходимость обязательной консультации с кардиологом перед приемом низкомолекулярных гепаринов.

Пожалуй, на этом рассмотрение фармакологических свойств и общей сущности антикоагулянтов завершим и перейдем к профильному изучению гепаринов низкомолекулярного вида.

Обзор лучших средств

Гемапаксан относится к антикоагулянтным препаратам прямого действия

Как было отмечено ранее, антикоагулянтов на основе низкомолекулярных гепаринов сделано очень и очень много. Так как направленность действия у них всех совершенно идентична, крайне важно выбрать наиболее эффективное средство для терапии.

Проведя ряд консультаций с профессиональными кардиологами, наш ресурс выбрал 10-ку наилучших низкомолекулярных гепаринов.

В их число вошли следующие препараты:

• Надропарин кальция.
• Гемапаксан.
• Фрагмин.
• Фраксипарин.
• Кливарин.
• Эниксум.
• Далтепарин.
• Фленокс.
• Новопарин.
• Клексан.

По отношению к каждому из рассмотренных средств кардиологи выделяют их:

1. довольно-таки долгое антитромботическое действие
2. существенное ингибирование образования тромбина
3. возможность приема в профилактических целях
4. противосвертывающее воздействие
5. приемлемую стоимость

Не забывайте, что перед приемом любого препарата крайне важна консультация с лечащим специалистом и детальное изучение прилагаемой к нему инструкции. В противном случае риски организации малоэффективной или вовсе опасной для здоровья терапии довольно-таки велики.

Противопоказания и возможные побочные эффекты

При нарушениях свертываемости крови препараты противопоказаны!

Организуя лечение антикоагулянтами любой формации, крайне важно исключить наличие противопоказаний к их использованию у конкретно взятого пациента. К слову, запретов на прием данных препаратов немало.

В случае с низкомолекулярными гепаринами следует выделить:

• аллергические проявления на таковые;
• расстройства свертываемости крови
• перенесенный геморрагический инсульт
• энцефаломаляцию
• серьезные травмы ЦНС
• ранее проведенные операции на глазах
• ретинопатию при сахарном диабете
• язвы ЖКТ в острой форме
• склонность или высокие риски кровотечений в ЖКТ и легких (например, при травмах желудка или активной форме туберкулеза)
• почечные заболевания тяжелой формации
• артериальную гипертонию
• бактериальный эндокардит
• беременность в первом триместре

По особым назначениям и с высоким уровнем осторожности низкомолекулярные гепарины используются при:

1. высоких рисках кровотечений как открытых, так и внутренних
2. язвенных поражениях ЖКТ неострой формы
3. нарушениях кровообращения в мозге
4. ишемии любой формы
5. недавно перенесенных операциях в любом отделе организма
6. несущественных проблемах с печенью, почками, поджелудочной железой и ЦНС
7. сахарном диабете
8. возрасте пациента от 60 лет

Подробнее об антикоагулянтах можно узнать из видео:

Проигнорировав противопоказания или неправильно организовав лечение антикоагулянтами, следует готовиться к появлению побочных эффектов. У разных людей их проявление различно и может быть характера:

• активизации кровотечений и их неконтролируемое течение
• аллергической реакции
• облысения
• некроза кожи
• иммунопатогенеза разного рода

При появлении первых «побочек» следует незамедлительно отказаться от антикоагулянтной терапии и посетить доктора для пересмотра дальнейшего вектора действий. В случае с активизацией кровотечений вовсе – необходима незамедлительная госпитализация пациента.

Преимущества и недостатки антикоагулянтной терапии

Низкомолекулярные гепарины в форме таблеток не производятся!

В завершение сегодняшней статьи обратим внимание на достоинства и недостатки антикоагулянтной терапии при помощи низкомолекулярных гепаринов.

Начнем, наверное, с преимуществ данных препаратов, которые выражаются в их:

• высокой эффективности
• относительной простоте приема
• невысокой частотности использования (не более раза в день)
• редкой провокации побочных эффектов
• удобном контроле эффективности организованной терапии

Что касается недостатков, то к ним следует отнести:

• необходимость введения препарата инъекционно, что допустимо не для каждого пациента
• наличие немалого количества противопоказаний
• невозможность организации качественного и неопасного самолечения

На этом, пожалуй, обзор низкомолекулярных гепаринов завершим. Надеемся, представленный материал был для вас полезен и дал ответы на интересующие вопросы. Здоровья вам и удачного лечения всех заболеваний организма!

Заметили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter, чтобы сообщить нам.

В патогенезе тромбообразования (в частности в коронарных артериях) ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова:

1 — повреждение эндотелия;

2 — деформация коронарного кровотока (турбулентность);

3 — повышение коагуляционного потенциала крови.

Побудительными моментами в развитие триады Вирхова являются различные патологические процессы в коронарных артериях:

А — атероматоз, сопровождающийся воспалительной реакцией;

Б — нарушение кровотока на уровне атеросклеротического сужения коронарной артерии — появление турбулентности;

В — повреждение (разрыв) атеросклеротической бляшки.

Рис. 1. Схема каскадов свертывающей и фибринолитической системы крови, места приложения прямых и непрямых антикоагулянтов (НАК). АЧТВ — активировано — частично тромбиновое время; ПВ — протромбиновое время; ТВ — тромбиновое время

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов. Активация плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-момномерных комплексов, С-воспалительный белок) ведут к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению спонтанного фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты. (Рис. 2).

Рис. 2. А — схема действия Нефракционированного Гепарина; Б — схема действия Фракционированного низкомолекулярного Гепарина

В настоящее время, в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоза или тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов:

1 — прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины),

2 — непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К-зависимые факторы свертывания),

3 — антиагреганты (препараты воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов — нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрель),

4 – тромболитические препараты (средства активирующие фибринолитическую систему, через преобразование плазминогена в плазмин).

Гепарин — «прямой» антикоагулянт, впервые был выделен в 1916 году из печени (определившее его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликозаминогликаном, продуцируется клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время, в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический — нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ).

НФГ — композитный препарат, содержащий фракции с разной длиной полимерной цепи, определяющие разномолекулярность массы (от 3000 до 40000 дальтон) биологически активных веществ. НФГ связываясь с AT . активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику — «прямого» антикоагулянта. (Рис. 2). Быстрая антикоагулянтная активность гепарина определяется сильной афинностью низкомолекулярных пентасахоридов, которых в молекуле гепарина содержится одна треть, к различным коагуляционным факторам (в частности к FX и FN); медленная антикоагулянтная активность гепарина контролируется высокомолекулярными цепочками пентасахаридов.

Ингибирующая активность AT III при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + ATIII + На] и [НФГ + ATIII + Ха] (Рис. 2а). Гепарин, за счет его длинной цепочки, одновременно открывает активные места AT III, через которые происходит последовательное соединение AT III с активными факторами коагуляции IIа (Тромбин), Ха (Stuart-Prower) и их блокирование. Проявление антикоагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне AT III. В случаях повышенного потребления AT III, ведущие к снижению его концентрации в крови (ДВС-синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения дефицита AT III. При связывании НФГ с AT III происходят конформационные изменения в молекуле последнего, способствующие ускорению комплексного образования AT III с серии-протеазами системы коагуляции, в результате блокируются образование тромбина, ферментативная активность активированных факторов IXa, XIa, ХIIа, IXa, XIa плазмина и калликреина.

Биологическая антикоагулянтная активность гепарина в комплексе с AT II представлена на схеме:

При блокирование активности тромбина комплексом НФГ + ATIII ингибируется ряд коагуляцинных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII , агрегационная активность и количество тромбоцитов.

Помимо антикоагулянтного эффекта, гепарин усиливает проницаемость сосудистой стенки, ингибирует пролифирацию гладкомышечных клеток сосудов, способствует развитию остеопороза костной ткани за счет ингибирования формирования остеобластов и активации остеоклатов.

Неоднозначно действие НФГ на тробоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов, другие исследователи отмечают прямопротивоположный эффект НФГ — увеличение агрегации тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным FIV, к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150000) — гепарин индуцированная тромбоцитопения (Рис. 3).

Рис. 3. Схема развития гепарин индуцированной тромбоцитопении. ГП — гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов; НГ — нефракционированный гепарин; FIV- фактор свертывания наружного каскада

Гепарин индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I — ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II — поздняя иммунная ГИТ (на 7-12 день лечения), характеризуется тем, что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.

ГИТ — часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС-синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ при гепаринотерапии развивается от 2 до 10% случаев. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарининдуцированными lgG-антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор). ГИТ нередко сопровождается развитием некроза кожи.

Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем AT III и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При в/в ведении гепарина в дозе 100 ЕД/Кг биологический период полураспада около 1-го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000-1500 ЕД/час гипокоагуляционный эффект наступает через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

Терапевтический антикоагуляционный эффект НФГ контролируется определением АЧТВ в пределах от 60-85 секунд (норма АЧТВ = 25-35 секунд). При подкожном введении НФГ в различных режимах (низкая доза — 7500 ЕД х 2 раза в сутки, средняя — 12500 ЕД х 2 раза в сутки, большая — 15000 ЕД х 2 раза в сутки) коагуляционная активность в сыворотке крови низкая, поэтому рекомендовано п/к введение гепарина >35000 ЕД в сутки. Отмечено, что при в/в введении НФГ терапевтические значения АЧТВ достигаются в 71% случаев, а при подкожном — только у 37% пациентов.

Классически, с целью контроля за адекватностью гипокоагуляционного эффекта НФГ, мониторинг АЧТВ должен осуществляться каждые 6 часов, с ежедневным контролем количества тромбоцитов.

Гипокоагуляционная резистентность НФГ обусловлена количественным соединением его с протеинами, высвобождающимися из тромбоцитов, эндотелиальных клеток, связыванием с макрофагами, эндотелием и остеобластами.

Другая разновидность гепарина — фракционированный или низкомолекулярный (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 8000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FXa, практически не оказывая ингибирующего действия натромбин (FIIa). Вследствие более короткой цепи НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + ATIII + На]. За счет преимущественного блокирования FXa (Рис. 2б), который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования, НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ основные из них:

1 — большая стабильность биологических свойств и биодоступность по анти-Ха-активности;

2 — высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений;

3 — отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III;

4 — пролонгированное действие с возможностью введения 1-2 раза в сутки;

5 — стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие тромбоцитопении практически отсутствует;

6 — высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга (Таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика НФГ и НМГ

антикоагулянт гирудин кровь активатор

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови — определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1. Структурно-функциональная пентасахаридная последовательность гепаринов.

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2. Особенности антикоагуляционного действия «нефракционированного» гепарина (НФГ) и его низкомолекулярных производных (НМГ)