Антикоагулянты – это препараты, препятствующие образованию в сосудах тромбов. Данная группа включает 2 подгруппы лекарственных средств: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Об антикоагулянтах прямого действия мы уже поговорили ранее. В той же самой статье мы вкратце описали принцип нормального функционирования системы свертывания крови. Чтобы лучше разобраться в механизмах действия антикоагулянтов непрямого действия, настоятельно рекомендуем читателю ознакомиться с имеющейся там информацией, с тем, что происходит в норме, – зная это, вам будет проще ориентироваться в том, на какие фазы свертывания воздействуют описываемые ниже препараты и в чем заключаются оказываемые ими эффекты.
Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия
Препараты этой группы эффективны лишь при непосредственном введении в организм. При смешивании их с кровью в лабораторных условиях на свертываемость они не влияют. Действуют не непосредственно на кровяной сгусток, а оказывают влияние на свертывающую систему через печень, вызывая ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К. Как следствие, снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит, медленнее формируется тромб.
Фармакокинетика и фармакодинамика антикоагулянтов непрямого действия
Хорошо и достаточно быстро данные препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте. С током крови достигают различных органов, преимущественно печени, где и осуществляют свои эффекты.
Скорость начала, продолжительность эффекта и период полувыведения у разных препаратов данного класса варьируются.
Выделяются из организма, в основном, с мочой. Отдельные представители класса окрашивают мочу в розовый цвет.
Антикоагулянтное действие лекарственные средства данной группы оказывают путем нарушения синтеза факторов свертывания крови, чем постепенно снижают скорость этого процесса. Помимо антикоагулянтного эффекта, эти препараты снижают тонус мускулатуры бронхов и кишечника, увеличивают проницаемость стенки сосудов, уменьшают содержание липидов в крови, угнетают реакцию взаимодействия антигена с антителом, стимулируют выведение из организма мочевой кислоты.
Показания и противопоказания к применению
Антикоагулянты непрямого действия применяются с целью профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий при следующих состояниях:
- после оперативных вмешательств на сердце и сосудах;
- при инфаркте миокарда;
- ТЭЛА – при тромбоэмболии легочной артерии;
- при мерцательной аритмии;
- при аневризме левого желудочка;
- при тромбофлебите поверхностных вен нижних конечностей;
- при облитерирующем тромбангиите;
- при облитерирующем эндартериите.
Противопоказаниями к использованию лекарственных средств данной группы являются:
- геморрагические диатезы;
- геморрагический инсульт;
- другие заболевания, сопровождающиеся сниженной свертывающей способностью крови;
- повышенная проницаемость сосудов;
- злокачественные новообразования;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- тяжелые нарушения функции почек и печени;
- перикардиты;
- инфаркт миокарда, сопровождающийся высоким артериальным давлением;
- период беременности;
- не следует принимать эти препараты в период менструаций (за 2 дня до планируемого начала их лекарство отменяют) и в раннем послеродовом периоде;
- с осторожностью назначают больным пожилого и старческого возраста.
Особенности действия и применения антикоагулянтов непрямого действия
В отличие от антикоагулянтов прямого действия, эффект от лекарственных средств данной группы проявляется не сразу, а по мере накапливания действующего вещества в органах и тканях, то есть медленно. Действуют они, напротив, более продолжительно. Быстрота, сила действия и степень кумуляции (накапливания) у различных препаратов этого класса варьируется.
Применяются исключительно внутрь, или перорально. Внутримышечно, внутривенно или подкожно использовать их нельзя.
Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно – медленно уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что вызовет тромбоз.
При передозировке препаратов данной группы или слишком продолжительном их применении они могут стать причиной кровотечения, причем связано оно будет не только со снижением свертывающей способности крови, но и с повышением проницаемости стенки капилляров. Реже в данной ситуации развиваются кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и полость суставов, а также появляется кровь в моче – микро- или макрогематурия.
Чтобы избежать развития описанных выше осложнений, необходимо во время лечения антикоагулянтами непрямого действия внимательно следить за состоянием больного и лабораторными показателями свертываемости крови. Один раз в 2-3 дня, а в некоторых случаях и чаще, следует определять протромбиновое время и исследовать мочу на наличие в ней эритроцитов (гематурия, то есть наличие крови в моче, – один из первых признаков передозировки препарата). Для более полного контроля помимо содержания протромбина в крови следует определять и другие показатели: толерантность к гепарину, время рекальцификации, протромбиновый индекс, фибриноген плазмы, содержание протромбина 2-х-ступенчатым методом.
Не следует назначать одновременно с этими лекарственными средствами препараты группы салицилатов (в частности, ацетилсалициловую кислоту), поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови.
Препаратов группы антикоагулянтов непрямого действия на самом деле немного. Это неодикумарин, аценокумарол, варфарин и фениндион.
Рассмотрим каждый из них подробнее.
Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил)
При приеме внутрь всасывается относительно быстро, период полувыведения составляет 2,5 часа, выводится с мочой не в исходном виде, а в виде продуктов обмена.
Ожидаемый эффект от препарата начинает проявляться через 2-3 часа после его приема, достигает максимума в период 12-30 часов и продолжается еще двое суток после отмены препарата.
Применяется самостоятельно или же в дополнение к гепаринотерапии.
Форма выпуска – таблетки.
Дозируют согласно схемы, максимальная суточная доза – 0,9 г. Дозу подбирают в зависимости от показателей протромбинового времени.
Аценокумарол (Синкумар)
Хорошо всасывается при приеме внутрь. Оказывает кумулятивный эффект (то есть действует тогда, когда в тканях соберется достаточное его количество). Максимальный эффект наблюдается через 24-48 часов после начала лечения этим препаратом. После отмены его нормальный уровень протромбина определяется через 48-96 часов.
Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь. В первый день рекомендованная доза составляет 8-16 мг, в дальнейшем дозировка препарата зависит от значений протромбина. Как правило, поддерживающая доза – 1-6 мг в сутки.
Возможна повышенная чувствительность организма больного к данному препарату. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.
Фениндион (Фенилин)
Снижение свертывающей способности крови отмечается через 8-10 часов после приема препарата, достигает максимума примерно через сутки. Обладает выраженным кумулятивным эффектом.
Форма выпуска – таблетки.
Начальная доза составляет в первые 2 дня по 0,03-0,05 г трижды в сутки. Дальнейшие дозировки препарата подбираются индивидуально в зависимости от показателей крови: протромбиновый индекс не должен быть равен менее, чем 40-50%. Максимальная разовая доза – 0,05 г, суточная – 200 мг.
На фоне лечения фенилином возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить фениндион другим антикоагулянтом.
Варфарин (Варфарин)
В желудочно-кишечном тракте всасывается полностью. Период полувыведения равен 40 часам. Антикоагулянтный эффект начинается через 3-5 дней после начала лечения и продолжается в течение 3-5 суток после отмены препарата.
Выпускается в таблетках.
Начинают лечение с 10 мг 1 раз в день, через 2 дня дозировку уменьшают в 1,5-2 раза – до 5-7,5 мг в сутки. Терапию проводят под контролем показателя крови МНО (международного нормализованного отношения). В отдельных клинических ситуациях, например, при подготовке к оперативному лечению, рекомендованные дозировки препарата варьируются и определяются индивидуально.
Усиливают антикоагулянтный эффект варфарина аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства: гепарин, дипиридамол, симвастатин. Эффект ослабляют холестирамин, витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе.
Антикоагулянты непрямого действия – это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном их приеме могут вызвать ряд серьезнейших, даже опасных для жизни, осложнений. Расположенная выше информация предоставлена лишь с целью ознакомления. Ни в коем случае не назначайте себе или своим близким эти препараты самостоятельно: определить, нужны ли они вам, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку может только врач!
К какому врачу обратиться
Обычно антиагреганты непрямого действия назначает кардиолог, кардиохирург, флеболог или сосудистый хирург. Если пациент принимает эти лекарства длительно (например, варфарин при фибрилляции предсердий), то контроль за их эффективностью может осуществлять терапевт.
Антикоагулянты – это препараты, которые направлены на подавление активности системы крови, отвечающей за ее свертываемость. Антикоагулянты способствуют тому, что фибрин будет вырабатываться в небольших количествах, тем самым, препятствуя формированию тромбов. Антикоагулянты угнетают процессы свертываемости крови, изменяя ее вязкость.
Препараты, относящиеся к антикоагулянтам, назначают как с лечебной, так и с профилактической целью. Они выпускаются в форме таблеток, мазей и растворов для внутривенного и внутримышечного введения. Назначает антикоагулянты доктор, подбирая необходимую пациенту дозировку. Если терапевтическая схема будет составлена неверно, то можно серьезно навредить организму. Последствия бывают очень тяжелыми, вплоть до летального исхода.
Сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте среди патологических причин, приводящих к смерти среди людского населения. Часто к гибели человека, страдающего кардиологической патологией, приводят тромбы. Практически у каждого второго человека в ходе выполнения вскрытия обнаруживается тромб в сосудах. Кроме того, тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз вен могут приводить к тяжелым осложнениям со здоровьем и делать людей инвалидами. Поэтому после того, как у человека была обнаружена та или иная патология сердечно-сосудистой системы, врачи назначают пациентам прием антикоагулянтов. Если начать проходить терапию своевременно, то удастся не допустить формирования тромботических масс в сосудах, их закупорки и прочих тяжелых осложнений болезни.
Природным антикоагулянтом, который известен многим людям, является гирудин. Это вещество содержится в слюне пиявок. Действует оно на протяжении 2 часов. Современная фармакология предлагает пациентам синтетические антикоагулянты, которых на данный момент времени существует более 100 наименований. Такой широкий выбор препаратов позволяет подобрать наиболее действенный и эффективный медикамент в каждом конкретном случае.
Чаще всего антикоагулянты оказывают воздействие не на сам тромб, а на свертывающую систему крови, понижая ее активность, что позволяет подавлять плазменные факторы крови, которые заставляют ее сворачиваться, а также не дает вырабатываться тромбину. Без этого фермента фибриновые нити, из которых состоит тромб, не смогут расти. Таким образом удается притормозить процесс формирования тромба.
Как работают антикоагулянты?
В зависимости от механизма действия, антикоагулянты делятся на прямые и на непрямые:
Прямые антикоагулянты снижают активность самого тромбина, дезактивируя протромбин, тем самым, препятствуя процессу формирования тромбов. Однако их прием сопряжен с риском развития внутреннего кровотечения, поэтому необходимо контролировать показатели свертывающей системы крови. Прямые антикоагулянты хорошо всасываются в кишечнике, по крови достигают печени, распространяются по организму, а затем выводятся почками.
Непрямые антикоагулянты оказывают влияние на ферменты, которые отвечают за процессы свертываемости крови. Они полностью ликвидируют тромбин, а не подавляют его активность. Также эти препараты улучшают работу миокарда, способствуют расслаблению гладкой мускулатуры, позволяют выводить из организма ураты и лишний холестерин. В связи с такими терапевтическими эффектами, непрямые антикоагулянты назначают не только с целью лечения тромбозов, но и для их предупреждения. Эти препараты показано принимать внутрь. При резком отказе от их использования наблюдается повышение уровня тромбина, что провоцирует тромбоз.
Также существуют лекарственные средства, которые оказывают влияние на свертывающую способность крови, но работают они несколько иначе. К таким препаратам относят Ацетилсалициловую кислоту и пр.
Прямые антикоагулянты
Гепарин. Этот препарат является самым распространенным антикоагулянтом прямого действия. Не меньшей популярностью пользуются лекарственные средства на его основе. Гепарин не дает тромбоцитам склеиваться друг с другом, усиливает приток крови к почкам и сердечной мышце. Однако не следует исключать возможности формирования тромбов на фоне приема Гепарина, так как он взаимодействует с белками плазмы и макрофагами.
Прием препарата позволяет уменьшить артериальное давление, оказывает противосклеротическое воздействие, повышает проницаемость сосудистой стенки, не дает клеткам гладкой мускулатуры осуществлять пролиферативные процессы. Гепарин также оказывает угнетающее воздействие на иммунную систему, способствует усилению диуреза и развитию остеопороза. Впервые это вещество получили из печени, что следует из его названия.
Если препарат применяют для профилактики тромбообразования, то его вводят подкожно. В экстренных случаях Гепарин вводят внутривенно. Также можно использовать гели и мази, в составе которых присутствует Гепарин. Они оказывают антитромботический эффект, способствуют уменьшению воспалительной реакции. Его наносят на кожные покровы тонким слоем, аккуратно втирая.
Лиотон, Гепатромбин, Гепариновая мазь – вот три основных препарата, которые применяют для местного лечения тромбоза и тромбофлебита.
Однако во время использования препаратов на основе Гепарина, следует учитывать, что повышается риск развития кровотечения, так как процесс тромбообразования угнетается, а проницаемость сосудистой стенки увеличивается.
Низкомолекулярные гепарины. Препараты, которые называют низкомолекулярными гепаринами, отличаются высокой биологической доступностью и достаточной активностью в отношении тромбов. Они действуют дольше, чем обычные гепарины, а риск развития кровотечения при этом ниже.
Низкомолекулярные гепарины быстро всасываются и на протяжении долгого времени сохраняются в крови. Они препятствуют выработке тромбина, но при этом не делают сосудистую стенку чрезмерно проницаемой. Применение препаратов данной группы дает возможность улучшить текучесть крови, повысить кровоснабжение внутренних органов, нормализовать их работоспособность.
Применение низкомолекулярных гепаринов не сопряжено с высоким риском развития осложнений, поэтому они вытесняют обычный Гепарин из современной медицинской практики. Препараты вводят под кожу в латеральную поверхность брюшной стенки.
Представителями низкомолекулярных гепаринов являются:
Фрагмин. Препарат выпускается в форме раствора, который слабо влияет на первичный гемостаз и процессы склеивания тромбоцитов. Препарат вводят только внутривенно, внутримышечное его использование запрещено. Его назначают пациентам в раннем послеоперационном периоде, при условии, что имеется риск развития кровотечения или обнаруживают выраженные нарушения функции тромбоцитов.
Кливарин. Это препарат, который является прямым антикоагулянтом. Он не дает крови сворачиваться, тем самым, препятствуя развитию тромбоэмболии.
Клексан. Это препарат препятствует формированию тромбов, а также способствует снятию воспалительной реакции. Его не сочетают с иными препаратами, которые оказывают влияние на гемостаз.
Фраксипарин. Этот препарат не дает крови сворачиваться и способствует рассасыванию тромбов. После его введения, в месте инъекции образуются синяки и узелки. Спустя несколько дней они самостоятельно растворяются. Если на начальном этапе проведения терапии больному была введена слишком большая доза, то это может спровоцировать развитие кровотечения и тромбоцитопении, но в дальнейшем эти побочные эффекты самоустраняются.
Весел Дуэ Ф. Этот препарат имеет натуральную основу, так как его получают из слизистой оболочки кишечника животных. Применяют его для уменьшения уровня фибриногена в крови, для рассасывания тромботических масс. С профилактической целью его используют при наличии риска формирования тромбов в венах и артериях.
Препараты, относящиеся к низкомолекулярным гепаринам, требуют строгого соблюдения инструкции. Самостоятельное их назначение и использование недопустимо.
Ингибиторы тромбина. К ингибиторам тромбина относится препарат Гирудин. В нем содержится компонент, который присутствует в слюне пиявок. Препарат начинает действовать в крови, напрямую подавляя выработку тромбина.
Также есть препараты, которые содержат синтетический белок, аналогичный тому, который был выделен из слюны пиявок. Эти лекарственные средства носят название Гируген и Гирулог. Это новые препараты, которые имеют ряд преимуществ перед гепаринами. Они действуют дольше, поэтому ученые на сегодняшний день занимаются созданием этих лекарственных средств в таблетированной форме. На практике Гируген применяют редко, так как препарат отличается высокой стоимостью.
Лепирудин – это препарат, который применяют для профилактики тромбоза и тромбоэмболии. Он подавляет выработку тромбина, относится к прямым антикоагулянтам. Благодаря приему Лепирудина можно снизить риски развития инфаркта миокарда, а также отказаться от оперативного вмешательства больным со стенокардией напряжения.
Непрямые антикоагулянты
К непрямым антикоагулянтам относят такие препараты, как:
Фенилин. Этот препарат хорошо усваивается и распределяется в организме, быстро проникает через все гистогематические барьеры и концентрируется в нужном месте. Фенилин считается одним из наиболее эффективных препаратов из группы непрямых антикоагулянтов. Его прием позволяет улучшить реологические свойства крови, нормализовать ее способность к свертыванию. Проводимое лечение Фенилином позволяет ликвидировать судороги, улучшить общее самочувствие пациента. Однако назначают препарат редко, так как его прием сопряжен с риском развития множества побочных эффектов.
Неодикумарин. Этот препарат препятствует процессу формирования тромбов. Развивается лечебный эффект по мере накопления лекарственного вещества в организме. Его прием позволяет снизить свертываемость крови, повысить проницаемость сосудистой стенки. Принимать препарат нужно строго в определенное время, не нарушая режим дозирования.
Варфарин. Это самый часто используемый антикоагулянт, который препятствует выработки факторов свертываемости крови в печени, тем самым не давая тромбоцитам сворачиваться. Варфарин отличается быстрым лечебным эффектом. Когда прием препарата будет завершен, его побочные эффекты также быстро будут купированы.
Когда назначают антикоагулянты?
Антикоагулянты назначают в следующих случаях:
Инсульт на фоне эмболии или закупорки сосудов тромботическими массами.
Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.
Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro и in v‘lvo, применяются для консервирования крови, лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.
Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антагонистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина активацию факторов свертывания в печени, эффективны только ‘in vivo, применяются с лечебно-профилактической целью.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)
Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную активность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две группы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тромбина. Первая группа — селективные, специфические ингибиторы, независимые от антитромбина III (олигопептиды — гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую группу составляет гепарин — активатор антитромбина 111.
ГИРУДИН — полипептид (65-66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medici—nalis) с молекулярной массой около 7 кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тромбин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина — превращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.
Рекомбинантный препарат гирудина — ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получают из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3 раза. Элиминируется почками (45% — в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе — 10 минут, во второй фазе — 1,3 часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных.
В 1916 г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал растворимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом эксперименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. Хауэлл получил гепарин – водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.
ГЕПАРИН (лат. hepar — печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15 цепей, включающих 200-300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана — 750-1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергается сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фрагментов с молекулярной массой 5-30 кДа (в среднем — 12-15 кДа) ферментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид появляется в крови и значительно снижает ее свертывание.
На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), — гепарана сульфат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоагулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.
Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:
N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат — D-глюкуроновая кислота —N-сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфат — L-идуроновая кислота-2’О-сульфат — N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.
Такой пентасахарид находится примерно в 30% молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.
Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушением адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.
В 1939 г. К. Brinkhous и его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65 кДа, гомологичен ингибитору протеаз — (Х| -антитрипсину.
Сродством к антитромбину III и биологическим действием обладают только 30% молекул гепарина, имеющих пентасахаридный активный центр.
Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует факторы свертывания группы сериновых протеаз — На (тромбин), IXa (аутоп-ротромбин II). Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта-Прауэра). Xla (плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000-2000 раз.
Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15 кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекулярной массы 7 кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.
При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепарину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.
Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина — кофактор гепарина II.
Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:
• Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности);
• Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:
• Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);
• Связывание гистамина и активация гистаминазы;
• Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;
• Торможение избыточного синтеза альдостерона;
• Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);
• Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.
В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин связывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фактор 4 тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофагах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильтрацией, частичной деполимеризацией НФГ.
НМГ обладает молекулярной массой около 7 кДа, поэтому способен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1. у НФГ — 1:1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100 раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент превращения протромбина в тромбин — протромбокиназу; 1 ЕД фактора Ха участвует в образовании 50 ЕД тромбина.
НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, стимулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.
Особенности фармакокинетики НМГ следующие:
• Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90% (у препаратов НФГ — 15-20%);
• Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эндотелием и макрофагами;
• Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5 часа, длительность действия — 8-12 часов (вводят 1-2 раза в сутки).
Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффекту (табл. 50.1).
Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина
Молекулярная масса, кДа
Отношение активности против фактора Ха и против тромбина
That is very fascinating, You are a very professional blogger. I’ve joined your rss feed and stay up for searching for extra of your magnificent post. Additionally, I have shared your website in my social networks|
berkey https://bit.ly/3nYQwo7
Hello! This is my first comment here so I just wanted to give a quick shout out and say I genuinely enjoy reading your articles. Can you suggest any other blogs/websites/forums that deal with the same subjects? Many thanks!|
thefeed https://www.diabetesdaily.com/forum/redirect-to/?redirect=https://www.vox.com/users/skratchlabs
Hi there just wanted to give you a quick heads up. The words in your content seem to be running off the screen in Opera. I’m not sure if this is a format issue or something to do with web browser compatibility but I figured I’d post to let you know. The design look great though! Hope you get the issue resolved soon. Cheers|
the feed http://www.socialnewsdesk.com/services/clicktracking/redirect-tracker.aspx?redirectUri=https://cbdoil9.cheezburger.com/
Hi Dear, are you in fact visiting this site regularly, if so after that you will definitely get nice know-how.|
feed http://www.rio-net.or.tv/i/rank.cgi?mode=link&id=1576&url=https://www.boredpanda.com/author/abbygraybeal7458/
What’s up, I read your blogs daily. Your story-telling style is witty, keep doing what you’re doing!|
feed http://operkor.net/?go=https://www.business.com/advice/member/p/jennifer-williams-1/
Hey would you mind stating which blog platform you’re using? I’m planning to start my own blog in the near future but I’m having a hard time choosing between BlogEngine/Wordpress/B2evolution and Drupal. The reason I ask is because your design and style seems different then most blogs and I’m looking for something completely unique. P.S Apologies for being off-topic but I had to ask!|
atmospheric water generator price http://time.ikub.al/transitionpage.aspx?returnurl=https://www.pexels.com/@atmospheric-water-generator-3538524
Oh my goodness! Awesome article dude! Thank you so much, However I am going through difficulties with your RSS. I don’t know the reason why I cannot join it. Is there anybody else having similar RSS issues? Anybody who knows the solution will you kindly respond? Thanks!!|
superbeets review http://www.a1-rikon.com/rank.cgi?mode=link&id=147&url=http%3A%2F%2Fwww.bsaa.edu.ru%2Fbitrix%2Frk.php%3Fgoto%3Dhttps%3A%2F%2Fsites.google.com%2Fview%2Fswissrxreview%2Fsuperbeets-review
This is really fascinating, You’re an excessively
professional blogger. I have joined your rss feed and sit up for looking for more of your magnificent post.
Additionally, I’ve shared your web site in my social networks
Also visit my blog: cheap flights
Unquestionably consider that which you stated. Your favourite reason seemed to be
on the net the easiest thing to consider of. I say to you, I certainly get irked whilst people consider issues that they just don’t recognize about.
You managed to hit the nail upon the top and outlined out the whole thing with no need side effect , folks could take a signal.
Will likely be back to get more. Thank you
Here is my web page — cheap flights
Hi, I read your blogs daily. Your humoristic style is awesome, keep up
the good work!
Look into my web site :: cheap flights
I was suggested this website by my cousin. I am not sure
whether this post is written by him as nobody else know such detailed about my difficulty.
You’re amazing! Thanks!
My web page: cheap flights (tinyurl.com)
Simply want to say your article is as surprising.
The clarity in your post is simply excellent and i could assume you’re an expert on this subject.
Well with your permission allow me to grab your RSS feed to keep updated with forthcoming post.
Thanks a million and please continue the gratifying work.
Feel free to surf to my page; cheap flights
That is really fascinating, You’re an overly professional blogger.
I’ve joined your feed and look forward to in search of more of your wonderful post.
Additionally, I’ve shared your site in my social networks
my page; cheap flights (tinyurl.com)
Do you have a spam issue on this site; I also am a blogger, and I
was wondering your situation; many of us have developed some nice methods and we are
looking to trade techniques with others, please shoot
me an e-mail if interested.
Also visit my web blog — cheap flights (http://tinyurl.com/y3mttml6)
I think what you said was very logical. But, consider this, what if you were to create a killer title? I ain’t saying your content is not solid., but what if you added a title to maybe grab people’s attention? I mean %BLOG_TITLE% is kinda vanilla. You could look at Yahoo’s home page and watch how they create article titles to grab people to click. You might try adding a video or a related pic or two to grab people excited about everything’ve got to say. In my opinion, it would make your blog a little livelier.|
junk car buyer no title https://architizer.com/firms/houston-junk-car-buyer/
I’m not sure exactly why but this website is loading very slow for me. Is anyone else having this issue or is it a problem on my end? I’ll check back later and see if the problem still exists.|
junk car buyer https://myspace.com/buyercarhouston
Great weblog here! Additionally your web hosting site so much up
very fast! What host are you the use of? Can I am getting your affiliate hyperlink
for your host? I wish my site loaded up as quickly as yours lol
I was wondering if you ever thought of changing the layout of your blog? Its very well written; I love what youve got to say. But maybe you could a little more in the way of content so people could connect with it better. Youve got an awful lot of text for only having 1 or 2 pictures. Maybe you could space it out better?|
theragun review https://3dwarehouse.sketchup.com/user/18c6932e-b1f7-4fef-95a8-9eda08d645ab/Theragun-Review
I think this is among the most important information for me. And i’m glad reading your article. But want to remark on some general things, The site style is perfect, the articles is really great : D. Good job, cheers|
we just did 46 hat https://www.facebook.com/viralamerica2016/posts/we-just-did-46-hat-official-buy-here-httpsteechipcomwe-just-did-46-hat-official-/1475921352603875/
I just could not leave your website prior to suggesting that I
really enjoyed the usual info an individual supply in your guests?
Is gonna be again frequently to check up on new posts
Also visit my homepage — gamefly — tinyurl.com,
Wow! After all I got a blog from where I be capable of
really get valuable data regarding my study and knowledge. games ps4 allenferguson games ps4
Feel free to visit my homepage :: coconut oil
Hello, Neat post. There’s an issue together with your site in internet explorer,
would check this? IE nonetheless is the market leader and
a large element of other people will miss your excellent
writing because of this problem.
Also visit my blog post — ps4 games
naturally like your web site but you need to take a look at the spelling on several of your
posts. Many of them are rife with spelling issues and I in finding it very troublesome to tell the truth however I’ll definitely come back again.
Also visit my blog ps4 games, tinyurl.com,
It’s wonderful that you are getting thoughts from this post
as well as from our discussion made at this time.
Review my blog: web hosting
Thank you for the auspicious writeup. It in fact was a amusement account it. Look advanced to far added agreeable from you! By the way, how can we communicate?|
fa thor shirt https://binged.it/3r9FQV2
Hello there! I know this is somewhat off topic but I was
wondering which blog platform are you using for this site?
I’m getting sick and tired of WordPress because I’ve
had issues with hackers and I’m looking at options for another platform.
I would be awesome if you could point me in the direction of a good platform.
my website; web hosting (http://tinyurl.com/yf7hzpao)
I have fun with, lead to I discovered exactly what I was having a look for.
You have ended my 4 day lengthy hunt! God Bless you man. Have a nice day.
Bye
Also visit my webpage :: web hosting — tinyurl.com —
Nice post. I was checking constantly this blog and I am impressed!
Very helpful information specially the last part :
) I care for such info much. I was seeking this particular information for a very long time.
Thank you and good luck.
Feel free to visit my homepage; minecraft
games [tinyurl.com]
I was extremely pleased to uncover this website. I want to
to thank you for ones time just for this wonderful read!!
I definitely really liked every part of it and i also have you
bookmarked to look at new information in your web site.
asmr 0mniartist
Hey there! Do you know if they make any plugins to assist with SEO?
I’m trying to get my blog to rank for some targeted keywords but I’m not seeing very good gains.
If you know of any please share. Kudos!
Here is my webpage: gamefly or
Saved as a favorite, I really like your web site!
Feel free to surf to my web site; asmr off
Hello my family member! I wish to say that this article is awesome, nice written and come with almost all vital
infos. I’d like to see more posts like this .
Feel free to surf to my website; asmr their
If some one needs expert view on the topic of blogging after that
i advise him/her to go to see this weblog, Keep up the good job.
Review my webpage; a asmr
Thanks for finally talking about > Что такое непрямые антикоагулянты < Loved it!
Here is my web page: what gamefly
Appreciating the commitment you put into your blog and detailed information you provide. It’s awesome to come across a blog every once in a while that isn’t the same old rehashed material. Fantastic read! I’ve bookmarked your site and I’m adding your RSS feeds to my Google account.|
Alex Veney https://telegra.ph/Berkey-Water-Filter-05-02
You’re so interesting! I do not think I’ve read something like this before.
So good to find someone with genuine thoughts on this issue.
Seriously.. thank you for starting this up. This site is something that is required
on the web, someone with some originality!
Visit my homepage asmr (tinyurl.com)
What’s up, just wanted to mention, I enjoyed this article.
it asmr was helpful.
Keep on posting!
Today, I went to the beachfront with my children. I found a sea shell and gave it to my 4 year old daughter and said «You can hear the ocean if you put this to your ear.» She placed the shell to her ear and screamed.
There was a hermit crab inside and it pinched her ear.
She never wants to go back! LoL I know this is entirely off topic but
I had to tell someone!
my blog: asmr their
That is a great tip particularly to those new to the blogosphere. Simple but very accurate information… Many thanks for sharing this one. A must read post!|
pew pew madafakas soulmia https://feqatyzi.wixsite.com/pew-pew-madafakas
scoliosis (http://tinyurl.com/)
After looking into a few of the blog articles on your web
site, I truly appreciate your technique of blogging. I book-marked it to my bookmark webpage list and will be
checking back in the near future. Please check out my website too and
tell me your opinion. scoliosis
scoliosis (digitalmedialab.johncabot.edu)
This piece of writing offers clear idea for the new viewers of
blogging, that really how to do running a blog. scoliosis
dating sites
This website truly has all the information I needed about this subject and didn’t know who to ask.
free dating sites
Also visit my web page … https://6869milesoflove.tumblr.com/
scoliosis (http://tinyurl.com/)
I read this article fully about the difference of newest and preceding technologies, it’s amazing article.
scoliosis
dating sites
Thanks , I’ve recently been looking for information approximately this subject for ages and yours is the best I’ve found out
till now. However, what in regards to the conclusion? Are you certain concerning the
source? https://785days.tumblr.com/ free dating
sites
Hi! I could have sworn I’ve visited this site before but after browsing through some of the articles I realized it’s new to me.
Regardless, I’m certainly happy I stumbled upon it and
I’ll be bookmarking it and checking back often!
Here is my website … asmr an
Hi there, i read your blog from time to time and i own a
similar one and i was just curious if you get a lot
of spam responses? If so how do you stop it, any plugin or anything you can recommend?
I get so much lately it’s driving me insane so any help is very much
appreciated.
Here is my site … dating sites their
Thanks for one’s marvelous posting! I genuinely enjoyed reading it, you will be
a great author.I will be sure to bookmark your blog and will often come back in the future.
I want to encourage yourself to continue your great work,
have a nice morning!
Here is my web page :: free dating sites with
Incredible points. Outstanding arguments.
Keep up the great work.
Here is my web blog of dating sites
Thank you for every other wonderful post. The place else may just anybody get that kind of info in scoliosis surgery such a perfect
method of writing? I have a presentation subsequent week, and I’m at the search
for such info.
Just desire to say your article is as amazing. The clarity in your submit is simply excellent and that i can think you’re knowledgeable in this subject.
Fine along with your permission let me to seize your feed to keep up to date with impending post.
Thanks 1,000,000 and please keep up the gratifying work.
my web site surgery scoliosis my
This is my first time visit at here and i am really happy
to read all at one place.
My page free dating sites your
Hey I know this is off topic but I was wondering
if you knew of any widgets I could add to my blog that automatically tweet my newest twitter updates.
I’ve been looking for a plug-in free dating sites
like this for quite some time and was hoping maybe you would have
some experience with something like this. Please
let me know if you run into anything. I truly enjoy reading your blog and I
look forward to your new updates.
Hi there would you mind stating which blog platform you’re using?
I’m looking to start my own blog in the near future web hosting
but — http://tinyurl.com/yzcjphat —
I’m having a hard time deciding between BlogEngine/Wordpress/B2evolution and Drupal.
The reason I ask is because your layout seems different
then most blogs and I’m looking for something completely unique.
P.S Apologies for being off-topic but I had to ask!
Hey ps4 games there (http://bitly.com).
I found your blog using msn. This is a really well written article.
I will be sure to bookmark it and return to read more of your useful info.
Thanks for the post. I’ll definitely return.
Hey there! Someone in my Facebook group shared this site with us so I came to look
it over. I’m definitely loving the information. I’m bookmarking and will be
tweeting this to my followers! Great blog and outstanding style and design.
my webpage web hosting off (http://tinyurl.com)
Hello! I could have sworn I’ve visited this blog before but after browsing through some
of the articles I realized it’s new to me.
Anyhow, I’m definitely delighted I discovered it and I’ll
be bookmarking it and checking back regularly!
Feel free to visit my page off ps4 games (j.mp)
If you would like to increase your familiarity simply keep visiting this
website and be updated with the latest news posted here.
My web site … off gamefly
Everything is very open with a very clear description of
the issues. it ps4 games was truly informative.
Your website is very useful. Thanks for sharing!
Hi there! I know this is kind of off topic but I was wondering which
blog platform are you using for this site? I’m getting tired of WordPress because
I’ve had issues with hackers and I’m looking at options for another platform.
I would be great if you could point me in the direction of a good platform.
my web site :: ps4 games an
Hi there it’s me, I am also visiting this site daily, this site is really pleasant
and the people are genuinely sharing pleasant thoughts.
my web page: of scoliosis surgery
What’s up mates, its impressive article about educationand fully
defined, keep it up all the time.
Check out my page; asmr where
I’m impressed, I have to admit. Rarely do I come across a blog
that’s both educative and entertaining, and let me tell you, you have hit the nail on the head.
The problem is something that too few folks are speaking intelligently about.
I’m very happy I stumbled across this during my search for something regarding this.
Also visit my blog :: asmr where
I am not sure where you are getting your info,
but great topic. I needs to spend some time learning much more
or understanding more. Thanks for excellent information I scoliosis surgery was looking for this
information for my mission.
Currently ps4 games it seems like
Drupal is the best blogging platform available right now. (from
what I’ve read) Is that what you’re using on your blog?
I’m extremely pleased to discover this page. I wanted to thank
you for ones time for this wonderful read!! I definitely
really liked every part of it and I have
you saved as a favorite to see new things on your web site.
Here is my web-site: ps4 games where
I am a big fan of your site. Thanks for all the hard work
Very rapidly this site will be famous amid all blogging people,
due to it’s nice articles or reviews
Feel free to surf to my webpage and info (http://tinyurl.com)
Thanks for any other informative site. The place else may just I get
that type of information written in such a perfect approach?
I have a challenge that I’m just now running on, and I’ve been at the look out for such there info — tinyurl.com,.
I loved as much as you will receive carried out right here.
The sketch is tasteful, your authored subject matter stylish.
nonetheless, you command get got an shakiness over that you wish be
delivering the following. unwell unquestionably
come further formerly again since exactly the same nearly info
a; tinyurl.com, lot often inside case you shield this increase.
I am genuinely glad to glance at this webpage posts which includes lots of helpful
data, thanks for providing these kinds of information.
Feel free to visit my web blog … an info
(http://tinyurl.com/yd2x3b98)
Pretty nice post. I just stumbled upon your blog and
wished to say that I have truly enjoyed surfing around your
blog posts. In any case I will be subscribing to your rss
feed and I hope you write again very soon!
Feel free to visit my website … info this (bit.ly)
Heya i am for the primary time here. I found this
board and I find It really useful & it helped me out a lot.
I hope to present something again and aid others like you helped me.
Look at my webpage :: why info (bit.ly)
Hey! I understand this is sort of off-topic however I needed to ask.
Does running a well-established website like yours require
a lot of work? I am completely new to blogging but
I do write in my diary everyday. I’d like
to start a blog so I can easily share my own experience and views
online. Please let me know if you have any suggestions or tips for brand new aspiring bloggers.
Appreciate it!
my web page cheap tickets flights
Have you ever considered writing an e-book or guest authoring on other websites?
I have a blog based upon on the same topics you discuss
and would love to have you share some stories/information. I
know my audience would enjoy your work. If you are even remotely interested, feel free to shoot me an e
mail.
my website cheap flights tickets
Great weblog right here! Additionally your site
so much up fast! What web host are you the use of? Can I am
getting your associate hyperlink for your host? I desire
my site loaded up as fast as yours lol
Also visit my website: gamefly
Valuable information. Lucky me I discovered your website by accident,
and I’m shocked why this accident didn’t happened earlier!
I bookmarked it.
Here is my webpage gamefly
Wonderful article! That info is (tinyurl.com) the kind of
information that are meant to be shared across
the net. Shame on Google for no longer positioning this post higher!
Come on over and visit my site . Thank you =)
Hi there, just became alert to your blog through Google, and found that it’s truly informative.
I’m going to watch out for brussels. I’ll be grateful if you continue this in future.
A lot of people will be benefited from your writing.
Cheers!
Look at my site; on info — http://tinyurl.com/ —
My coder is trying to persuade me to move to .net
from PHP. I have always disliked the idea because of the expenses.
But he’s tryiong none the less. I’ve been using WordPress on a number of
websites for about a year and am anxious about switching to another platform.
I have heard excellent things about blogengine.net. Is there a way I can import
all my wordpress content into it? Any help would
be greatly appreciated!
Feel free to visit my webpage info what (tinyurl.com)
You actually make it seem so easy with your presentation but I find this matter to be really something which I think I would
never understand. It seems too complex and extremely broad for
me. I am looking forward for your next post, I will try to get the hang of it!
Feel free to visit my blog post — info where (tinyurl.com)
Thank you for sharing your thoughts. I truly appreciate your
efforts and I will be waiting for your further write ups thanks once again.
Also visit my homepage :: or info (tinyurl.com)
Why visitors still use to read news papers when info in (http://tinyurl.com) this
technological globe all is existing on web?
What’s up to every body, it’s my first visit of this webpage; this website includes awesome
and really good material for visitors.
Feel free to surf to my web site; but info (http://tinyurl.com/)
This paragraph presents clear idea designed for the new users of blogging, that truly how to do blogging.
Also visit my blog — their info; tinyurl.com,
Hi, I do think this is an excellent web site. I stumbledupon it 😉 I
will come back once again since I book-marked it.
Money and freedom is the best way to change, may you be rich and continue to help others.
my page — but info (tinyurl.com)
We are a group of volunteers and opening a new scheme
in our community. Your web site offered us with valuable information to work
on. You have done an impressive job and our entire community will be grateful to
you.
Feel free to surf to my web page when info, tinyurl.com,
I’m not positive the place you are getting your info, but good topic.
I needs to spend a while finding out much more or working out more.
Thank you for magnificent info I was looking for this info your (tinyurl.com) for my
mission.
Hi, I do believe this is an excellent blog. I stumbledupon it
😉 I’m going to return once again since i have book
marked it. Money and freedom is the best way to change, may
you be rich and continue to help other people.
My blog post :: with info — http://tinyurl.com/,
I’m very pleased to uncover this website. I want to to thank you for ones time
just for this fantastic read!! I definitely savored every bit of it and I have you bookmarked to look at new information in your web site.
Take a look at my page; info my (tinyurl.com)
I was suggested this web site by my cousin. I am not sure whether this post is written by him as nobody else know such detailed about my trouble.
You are incredible! Thanks!
my web page — for info (tinyurl.com)
Hey! Someone in my Facebook group shared this site with us so I came to take a look.
I’m definitely loving the information. I’m bookmarking
and will be tweeting this to my followers! Great blog and great style and design.
my blog … info is (tinyurl.com)
naturally like your web-site but you need to take a look at the spelling on several of your
posts. Many of them are rife with raycon — tinyurl.com — spelling problems and I to
find it very troublesome to inform the truth on the
other hand I will definitely come again again.
Good way of describing, and nice piece of writing to take information regarding my presentation subject, which i am going to present in college.
My webpage info for (http://datavaluetalk.com/tracfone/)
Hello outstanding blog! Does running a blog similar to this take a large amount of
work? I’ve virtually no understanding of programming however I had been hoping to start my own blog info in — tinyurl.com, the near future.
Anyhow, if you have any suggestions or tips for new blog owners
please share. I understand this is off subject nevertheless
I simply had to ask. Kudos!
Hey! I know this is kinda info off [tinyurl.com] topic nevertheless I’d figured I’d ask.
Would you be interested in exchanging links or maybe guest writing
a blog article or vice-versa? My blog addresses a lot of the same subjects as yours and I
feel we could greatly benefit from each other.
If you are interested feel free to send me an e-mail.
I look forward to hearing from you! Fantastic blog by the way!
Excellent website. Lots of useful info that (tinyurl.com) here.
I am sending it to several pals ans also sharing in delicious.
And obviously, thank you to your effort!
Asking questions are actually fastidious thing
if you are not understanding something totally, however this article gives good understanding even.
Check out my web site :: raycon
Helpful information. Lucky me I discovered your web site
unintentionally, and I’m surprised why this twist of fate
did not took place in advance! I bookmarked it.
Check out my site — info when (http://tinyurl.com)
I loved as much as you will receive carried out right here.
The sketch is attractive, your authored material stylish.
nonetheless, you command get got an shakiness over that you
wish be delivering the following. unwell unquestionably come
further formerly again as exactly the same nearly a lot often inside case you shield this increase.
my website … on info (http://tinyurl.com/2l87opqv)
Hey there! I’m at work browsing your blog from my new iphone 3gs!
Just wanted to say I love reading through your blog and look forward to all your posts!
Carry on the superb work!
Also visit my blog post — info in — http://tinyurl.com,
Wow, wonderful blog layout! How long have you been blogging
for? you make blogging look easy. The overall look of your web site is fantastic, as well as the content!
Also visit my web page info what — http://tinyurl.com/2q4ud7m8
—
I’m truly enjoying the design and layout of your site.
It’s a very easy on the eyes which makes it much more pleasant for me to come here and visit more often. Did you hire out a developer to create your theme?
Excellent work!
Also visit my homepage: special
It is perfect time to make a few plans for the future and it is time to be happy.
I have read this put up and if I may I want to recommend
you some interesting issues or tips. Perhaps you could write subsequent articles regarding this article.
I desire to learn more things approximately it!
Also visit my web blog … coupon
It’s actually a cool and helpful piece of info. I’m happy that you just shared
this helpful info with us. Please stay us informed like
this. Thank you for info — tinyurl.com — sharing.
Touche. Great arguments. Keep up the great spirit.
Feel free to surf to my web site; info of (pcsc.phsgetcare.org)
Informative article, totally what I needed.
My page: or info (tinyurl.com)
If some one wishes to be updated with latest technologies therefore
he must be pay a quick visit this website and be up to date daily.
Feel free to surf to my site … tracfone special coupon 2022
17 ОІ estradiol and the xeno estrogen tamoxifen, lithocholate 3 5, and dehydrosoyasaponin I 17, 40, 44 levitra laboratoire bayer
Hormone replacement therapy also contributed to the greater chance of being diagnosed with breast cancer, although with the publication of the Women s Health Study in 2002, the widely publicized finding that combined estrogen and progesterone increased breast cancer incidence resulted in the plummeting of the number of prescriptions for hormone replacement therapy, accompanied by a rapid decline in incidence can i buy priligy in usa
Single cell RNA sequencing Bioinformatics comparacion viagra cialis levitra Cui J, Jiang H
It’s awesome in support of me to have a web page, which is good for
my experience. thanks admin
Feel free to visit my webpage; Gilberto
Thanks for your personal marvelous posting! I seriously
enjoyed reading it, you are a great author.I will make certain to
bookmark your blog and will come back in the future.
I want to encourage you to ultimately continue your great posts, have a nice
evening!
my homepage ¿se puede obtener stromectol sin prescripción médica?
Hi there! I simply want to give you a big thumbs up for your great info you have
right here on this post. I am coming back to your blog for more soon.
Here is my page: pediapred zu einem erschwinglichen Preis
Thanks for ones marvelous posting! I truly enjoyed reading it, you can be a great author.I will be sure to bookmark your blog and definitely will come back
down the road. I want to encourage continue your great work, have a nice
day!
my page aankoop van arimidex in Martinique
It’s an remarkable piece of writing indicatie van avanafil te koop in Nederland favor
of all the web visitors; they will get benefit from it I am sure.
This blog was… how do I say it? Relevant!! Finally I’ve found something which
helped me. Thanks!
Here is my site; Medikamente in Marokko erhältlich
I couldn’t resist commenting. Well written!
my web-site hartil online zonder recept
Hey just wanted to give you a quick heads up. The text in your article seem to be running off the
screen in Firefox. I’m not sure if this is a format issue or something to do with internet browser compatibility but I figured
I’d post to let you know. The design look great though!
Hope you get the problem solved soon. Many thanks
My page :: acheter du sulazine en Allemagne
Definitely believe that which you stated. Your favorite reason appeared to be on the web the simplest thing to be aware of.
I say to you, I definitely get irked while people think
about worries that they plainly don’t know about.
You managed to hit the nail upon the top and
also defined out the whole thing without having side-effects , people can take a signal.
Will likely be back to get more. Thanks
Take a look at my web page; histamethizine ohne Nebenwirkungen
I just like the valuable info you supply in your
articles. I will bookmark your blog and take a look at again here frequently.
I’m somewhat certain I’ll be informed plenty of new stuff
right right here! Good luck for the next!
Feel free to visit my blog post :: achat de fexofenadine 180 mg en Europe
That is very interesting, You are an overly professional
blogger. I’ve joined your rss feed and look forward to seeking extra of your excellent post.
Also, I have shared your site in my social networks
My web page: ordina leponex
Hello, I think your website might be having
browser compatibility issues. When I look at your blog site in Chrome,
it looks fine but when opening in Internet Explorer, it has some overlapping.
I just wanted to give you a quick heads up! Other then that, excellent
blog!
My web blog; achat en ligne de mupirocin à Bruxelles
Hi there, You’ve done a great job. I’ll certainly digg it and personally recommend to
my friends. I’m confident they will be benefited from this website.
Here is my site: compra de valtrex en Bélgica fiable