Что такое непрямые антикоагулянты

Антикоагулянты – это препараты, препятствующие образованию в сосудах тромбов. Данная группа включает 2 подгруппы лекарственных средств: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Об антикоагулянтах прямого действия мы уже поговорили ранее. В той же самой статье мы вкратце описали принцип нормального функционирования системы свертывания крови. Чтобы лучше разобраться в механизмах действия антикоагулянтов непрямого действия, настоятельно рекомендуем читателю ознакомиться с имеющейся там информацией, с тем, что происходит в норме, – зная это, вам будет проще ориентироваться в том, на какие фазы свертывания воздействуют описываемые ниже препараты и в чем заключаются оказываемые ими эффекты.

Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия

Препараты этой группы эффективны лишь при непосредственном введении в организм. При смешивании их с кровью в лабораторных условиях на свертываемость они не влияют. Действуют не непосредственно на кровяной сгусток, а оказывают влияние на свертывающую систему через печень, вызывая ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К. Как следствие, снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит, медленнее формируется тромб.

Фармакокинетика и фармакодинамика антикоагулянтов непрямого действия

Хорошо и достаточно быстро данные препараты всасываются в желудочно-кишечном тракте. С током крови достигают различных органов, преимущественно печени, где и осуществляют свои эффекты.
Скорость начала, продолжительность эффекта и период полувыведения у разных препаратов данного класса варьируются.

Выделяются из организма, в основном, с мочой. Отдельные представители класса окрашивают мочу в розовый цвет.

Антикоагулянтное действие лекарственные средства данной группы оказывают путем нарушения синтеза факторов свертывания крови, чем постепенно снижают скорость этого процесса. Помимо антикоагулянтного эффекта, эти препараты снижают тонус мускулатуры бронхов и кишечника, увеличивают проницаемость стенки сосудов, уменьшают содержание липидов в крови, угнетают реакцию взаимодействия антигена с антителом, стимулируют выведение из организма мочевой кислоты.

Показания и противопоказания к применению

Антикоагулянты непрямого действия применяются с целью профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий при следующих состояниях:

• после оперативных вмешательств на сердце и сосудах;
• при инфаркте миокарда;
• ТЭЛА – при тромбоэмболии легочной артерии;
• при мерцательной аритмии;
• при аневризме левого желудочка;
• при тромбофлебите поверхностных вен нижних конечностей;
• при облитерирующем тромбангиите;
• при облитерирующем эндартериите.

Противопоказаниями к использованию лекарственных средств данной группы являются:

• геморрагические диатезы;
• геморрагический инсульт;
• другие заболевания, сопровождающиеся сниженной свертывающей способностью крови;
• повышенная проницаемость сосудов;
• злокачественные новообразования;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• тяжелые нарушения функции почек и печени;
• перикардиты;
• инфаркт миокарда, сопровождающийся высоким артериальным давлением;
• период беременности;
• не следует принимать эти препараты в период менструаций (за 2 дня до планируемого начала их лекарство отменяют) и в раннем послеродовом периоде;
• с осторожностью назначают больным пожилого и старческого возраста.

Особенности действия и применения антикоагулянтов непрямого действия

В отличие от антикоагулянтов прямого действия, эффект от лекарственных средств данной группы проявляется не сразу, а по мере накапливания действующего вещества в органах и тканях, то есть медленно. Действуют они, напротив, более продолжительно. Быстрота, сила действия и степень кумуляции (накапливания) у различных препаратов этого класса варьируется.

Применяются исключительно внутрь, или перорально. Внутримышечно, внутривенно или подкожно использовать их нельзя.

Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно – медленно уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что вызовет тромбоз.

При передозировке препаратов данной группы или слишком продолжительном их применении они могут стать причиной кровотечения, причем связано оно будет не только со снижением свертывающей способности крови, но и с повышением проницаемости стенки капилляров. Реже в данной ситуации развиваются кровотечения из полости рта и носоглотки, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мышцы и полость суставов, а также появляется кровь в моче – микро- или макрогематурия.

Чтобы избежать развития описанных выше осложнений, необходимо во время лечения антикоагулянтами непрямого действия внимательно следить за состоянием больного и лабораторными показателями свертываемости крови. Один раз в 2-3 дня, а в некоторых случаях и чаще, следует определять протромбиновое время и исследовать мочу на наличие в ней эритроцитов (гематурия, то есть наличие крови в моче, – один из первых признаков передозировки препарата). Для более полного контроля помимо содержания протромбина в крови следует определять и другие показатели: толерантность к гепарину, время рекальцификации, протромбиновый индекс, фибриноген плазмы, содержание протромбина 2-х-ступенчатым методом.

Не следует назначать одновременно с этими лекарственными средствами препараты группы салицилатов (в частности, ацетилсалициловую кислоту), поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови.

Препаратов группы антикоагулянтов непрямого действия на самом деле немного. Это неодикумарин, аценокумарол, варфарин и фениндион.
Рассмотрим каждый из них подробнее.

Неодикумарин (Пелентан, Тромбарин, Дикумарил)

При приеме внутрь всасывается относительно быстро, период полувыведения составляет 2,5 часа, выводится с мочой не в исходном виде, а в виде продуктов обмена.

Ожидаемый эффект от препарата начинает проявляться через 2-3 часа после его приема, достигает максимума в период 12-30 часов и продолжается еще двое суток после отмены препарата.

Применяется самостоятельно или же в дополнение к гепаринотерапии.

Форма выпуска – таблетки.

Дозируют согласно схемы, максимальная суточная доза – 0,9 г. Дозу подбирают в зависимости от показателей протромбинового времени.

Аценокумарол (Синкумар)

Хорошо всасывается при приеме внутрь. Оказывает кумулятивный эффект (то есть действует тогда, когда в тканях соберется достаточное его количество). Максимальный эффект наблюдается через 24-48 часов после начала лечения этим препаратом. После отмены его нормальный уровень протромбина определяется через 48-96 часов.

Форма выпуска – таблетки.

Принимают внутрь. В первый день рекомендованная доза составляет 8-16 мг, в дальнейшем дозировка препарата зависит от значений протромбина. Как правило, поддерживающая доза – 1-6 мг в сутки.
Возможна повышенная чувствительность организма больного к данному препарату. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Фениндион (Фенилин)

Снижение свертывающей способности крови отмечается через 8-10 часов после приема препарата, достигает максимума примерно через сутки. Обладает выраженным кумулятивным эффектом.

Форма выпуска – таблетки.

Начальная доза составляет в первые 2 дня по 0,03-0,05 г трижды в сутки. Дальнейшие дозировки препарата подбираются индивидуально в зависимости от показателей крови: протромбиновый индекс не должен быть равен менее, чем 40-50%. Максимальная разовая доза – 0,05 г, суточная – 200 мг.

На фоне лечения фенилином возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить фениндион другим антикоагулянтом.

Варфарин (Варфарин)

В желудочно-кишечном тракте всасывается полностью. Период полувыведения равен 40 часам. Антикоагулянтный эффект начинается через 3-5 дней после начала лечения и продолжается в течение 3-5 суток после отмены препарата.

Выпускается в таблетках.
Начинают лечение с 10 мг 1 раз в день, через 2 дня дозировку уменьшают в 1,5-2 раза – до 5-7,5 мг в сутки. Терапию проводят под контролем показателя крови МНО (международного нормализованного отношения). В отдельных клинических ситуациях, например, при подготовке к оперативному лечению, рекомендованные дозировки препарата варьируются и определяются индивидуально.

Усиливают антикоагулянтный эффект варфарина аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства: гепарин, дипиридамол, симвастатин. Эффект ослабляют холестирамин, витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе.

Антикоагулянты непрямого действия – это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном их приеме могут вызвать ряд серьезнейших, даже опасных для жизни, осложнений. Расположенная выше информация предоставлена лишь с целью ознакомления. Ни в коем случае не назначайте себе или своим близким эти препараты самостоятельно: определить, нужны ли они вам, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку может только врач!

К какому врачу обратиться

Обычно антиагреганты непрямого действия назначает кардиолог, кардиохирург, флеболог или сосудистый хирург. Если пациент принимает эти лекарства длительно (например, варфарин при фибрилляции предсердий), то контроль за их эффективностью может осуществлять терапевт.

Антикоагулянты – это препараты, которые направлены на подавление активности системы крови, отвечающей за ее свертываемость. Антикоагулянты способствуют тому, что фибрин будет вырабатываться в небольших количествах, тем самым, препятствуя формированию тромбов. Антикоагулянты угнетают процессы свертываемости крови, изменяя ее вязкость.

Препараты, относящиеся к антикоагулянтам, назначают как с лечебной, так и с профилактической целью. Они выпускаются в форме таблеток, мазей и растворов для внутривенного и внутримышечного введения. Назначает антикоагулянты доктор, подбирая необходимую пациенту дозировку. Если терапевтическая схема будет составлена неверно, то можно серьезно навредить организму. Последствия бывают очень тяжелыми, вплоть до летального исхода.

Сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте среди патологических причин, приводящих к смерти среди людского населения. Часто к гибели человека, страдающего кардиологической патологией, приводят тромбы. Практически у каждого второго человека в ходе выполнения вскрытия обнаруживается тромб в сосудах. Кроме того, тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз вен могут приводить к тяжелым осложнениям со здоровьем и делать людей инвалидами. Поэтому после того, как у человека была обнаружена та или иная патология сердечно-сосудистой системы, врачи назначают пациентам прием антикоагулянтов. Если начать проходить терапию своевременно, то удастся не допустить формирования тромботических масс в сосудах, их закупорки и прочих тяжелых осложнений болезни.

Природным антикоагулянтом, который известен многим людям, является гирудин. Это вещество содержится в слюне пиявок. Действует оно на протяжении 2 часов. Современная фармакология предлагает пациентам синтетические антикоагулянты, которых на данный момент времени существует более 100 наименований. Такой широкий выбор препаратов позволяет подобрать наиболее действенный и эффективный медикамент в каждом конкретном случае.

Чаще всего антикоагулянты оказывают воздействие не на сам тромб, а на свертывающую систему крови, понижая ее активность, что позволяет подавлять плазменные факторы крови, которые заставляют ее сворачиваться, а также не дает вырабатываться тромбину. Без этого фермента фибриновые нити, из которых состоит тромб, не смогут расти. Таким образом удается притормозить процесс формирования тромба.

Как работают антикоагулянты?

В зависимости от механизма действия, антикоагулянты делятся на прямые и на непрямые:

Прямые антикоагулянты снижают активность самого тромбина, дезактивируя протромбин, тем самым, препятствуя процессу формирования тромбов. Однако их прием сопряжен с риском развития внутреннего кровотечения, поэтому необходимо контролировать показатели свертывающей системы крови. Прямые антикоагулянты хорошо всасываются в кишечнике, по крови достигают печени, распространяются по организму, а затем выводятся почками.

Непрямые антикоагулянты оказывают влияние на ферменты, которые отвечают за процессы свертываемости крови. Они полностью ликвидируют тромбин, а не подавляют его активность. Также эти препараты улучшают работу миокарда, способствуют расслаблению гладкой мускулатуры, позволяют выводить из организма ураты и лишний холестерин. В связи с такими терапевтическими эффектами, непрямые антикоагулянты назначают не только с целью лечения тромбозов, но и для их предупреждения. Эти препараты показано принимать внутрь. При резком отказе от их использования наблюдается повышение уровня тромбина, что провоцирует тромбоз.

Также существуют лекарственные средства, которые оказывают влияние на свертывающую способность крови, но работают они несколько иначе. К таким препаратам относят Ацетилсалициловую кислоту и пр.

Прямые антикоагулянты

Гепарин. Этот препарат является самым распространенным антикоагулянтом прямого действия. Не меньшей популярностью пользуются лекарственные средства на его основе. Гепарин не дает тромбоцитам склеиваться друг с другом, усиливает приток крови к почкам и сердечной мышце. Однако не следует исключать возможности формирования тромбов на фоне приема Гепарина, так как он взаимодействует с белками плазмы и макрофагами.

Прием препарата позволяет уменьшить артериальное давление, оказывает противосклеротическое воздействие, повышает проницаемость сосудистой стенки, не дает клеткам гладкой мускулатуры осуществлять пролиферативные процессы. Гепарин также оказывает угнетающее воздействие на иммунную систему, способствует усилению диуреза и развитию остеопороза. Впервые это вещество получили из печени, что следует из его названия.

Если препарат применяют для профилактики тромбообразования, то его вводят подкожно. В экстренных случаях Гепарин вводят внутривенно. Также можно использовать гели и мази, в составе которых присутствует Гепарин. Они оказывают антитромботический эффект, способствуют уменьшению воспалительной реакции. Его наносят на кожные покровы тонким слоем, аккуратно втирая.

Лиотон, Гепатромбин, Гепариновая мазь – вот три основных препарата, которые применяют для местного лечения тромбоза и тромбофлебита.

Однако во время использования препаратов на основе Гепарина, следует учитывать, что повышается риск развития кровотечения, так как процесс тромбообразования угнетается, а проницаемость сосудистой стенки увеличивается.

Низкомолекулярные гепарины. Препараты, которые называют низкомолекулярными гепаринами, отличаются высокой биологической доступностью и достаточной активностью в отношении тромбов. Они действуют дольше, чем обычные гепарины, а риск развития кровотечения при этом ниже.

Низкомолекулярные гепарины быстро всасываются и на протяжении долгого времени сохраняются в крови. Они препятствуют выработке тромбина, но при этом не делают сосудистую стенку чрезмерно проницаемой. Применение препаратов данной группы дает возможность улучшить текучесть крови, повысить кровоснабжение внутренних органов, нормализовать их работоспособность.

Применение низкомолекулярных гепаринов не сопряжено с высоким риском развития осложнений, поэтому они вытесняют обычный Гепарин из современной медицинской практики. Препараты вводят под кожу в латеральную поверхность брюшной стенки.

Представителями низкомолекулярных гепаринов являются:

Фрагмин. Препарат выпускается в форме раствора, который слабо влияет на первичный гемостаз и процессы склеивания тромбоцитов. Препарат вводят только внутривенно, внутримышечное его использование запрещено. Его назначают пациентам в раннем послеоперационном периоде, при условии, что имеется риск развития кровотечения или обнаруживают выраженные нарушения функции тромбоцитов.

Кливарин. Это препарат, который является прямым антикоагулянтом. Он не дает крови сворачиваться, тем самым, препятствуя развитию тромбоэмболии.

Клексан. Это препарат препятствует формированию тромбов, а также способствует снятию воспалительной реакции. Его не сочетают с иными препаратами, которые оказывают влияние на гемостаз.

Фраксипарин. Этот препарат не дает крови сворачиваться и способствует рассасыванию тромбов. После его введения, в месте инъекции образуются синяки и узелки. Спустя несколько дней они самостоятельно растворяются. Если на начальном этапе проведения терапии больному была введена слишком большая доза, то это может спровоцировать развитие кровотечения и тромбоцитопении, но в дальнейшем эти побочные эффекты самоустраняются.

Весел Дуэ Ф. Этот препарат имеет натуральную основу, так как его получают из слизистой оболочки кишечника животных. Применяют его для уменьшения уровня фибриногена в крови, для рассасывания тромботических масс. С профилактической целью его используют при наличии риска формирования тромбов в венах и артериях.

Препараты, относящиеся к низкомолекулярным гепаринам, требуют строгого соблюдения инструкции. Самостоятельное их назначение и использование недопустимо.

Ингибиторы тромбина. К ингибиторам тромбина относится препарат Гирудин. В нем содержится компонент, который присутствует в слюне пиявок. Препарат начинает действовать в крови, напрямую подавляя выработку тромбина.

Также есть препараты, которые содержат синтетический белок, аналогичный тому, который был выделен из слюны пиявок. Эти лекарственные средства носят название Гируген и Гирулог. Это новые препараты, которые имеют ряд преимуществ перед гепаринами. Они действуют дольше, поэтому ученые на сегодняшний день занимаются созданием этих лекарственных средств в таблетированной форме. На практике Гируген применяют редко, так как препарат отличается высокой стоимостью.

Лепирудин – это препарат, который применяют для профилактики тромбоза и тромбоэмболии. Он подавляет выработку тромбина, относится к прямым антикоагулянтам. Благодаря приему Лепирудина можно снизить риски развития инфаркта миокарда, а также отказаться от оперативного вмешательства больным со стенокардией напряжения.

Непрямые антикоагулянты

К непрямым антикоагулянтам относят такие препараты, как:

Фенилин. Этот препарат хорошо усваивается и распределяется в организме, быстро проникает через все гистогематические барьеры и концентрируется в нужном месте. Фенилин считается одним из наиболее эффективных препаратов из группы непрямых антикоагулянтов. Его прием позволяет улучшить реологические свойства крови, нормализовать ее способность к свертыванию. Проводимое лечение Фенилином позволяет ликвидировать судороги, улучшить общее самочувствие пациента. Однако назначают препарат редко, так как его прием сопряжен с риском развития множества побочных эффектов.

Неодикумарин. Этот препарат препятствует процессу формирования тромбов. Развивается лечебный эффект по мере накопления лекарственного вещества в организме. Его прием позволяет снизить свертываемость крови, повысить проницаемость сосудистой стенки. Принимать препарат нужно строго в определенное время, не нарушая режим дозирования.

Варфарин. Это самый часто используемый антикоагулянт, который препятствует выработки факторов свертываемости крови в печени, тем самым не давая тромбоцитам сворачиваться. Варфарин отличается быстрым лечебным эффектом. Когда прием препарата будет завершен, его побочные эффекты также быстро будут купированы.

Когда назначают антикоагулянты?

Антикоагулянты назначают в следующих случаях:

Инсульт на фоне эмболии или закупорки сосудов тромботическими массами.

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro и in v‘lvo, применяются для консервирования крови, лечения и профилак­тики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго­нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива­цию факторов свертывания в печени, эффективны только ‘in vivo, при­меняются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа — селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбина III (олигопептиды — гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин — активатор антитромбина 111.

ГИРУДИН — полипептид (65-66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medici—nalis) с молекулярной массой около 7 кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина — пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина — ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3 раза. Эли­минируется почками (45% — в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе — 10 минут, во второй фазе — 1,3 часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

В 1916 г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал ра­створимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом экс­перименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. Хауэлл получил гепарин – водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.

ГЕПАРИН (лат. hepar — печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15 цепей, включаю­щих 200-300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана — 750-1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает­ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг­ментов с молекулярной массой 5-30 кДа (в среднем — 12-15 кДа) фер­ментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по­является в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), — гепарана суль­фат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа­гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат — D-глюкуроновая кислота —N-сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфат — L-идуроновая кислота-2’О-сульфат — N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30% молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушени­ем адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.

В 1939 г. К. Brinkhous и его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей сис­темы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65 кДа, гомологичен ингиби­тору протеаз — (Х| -антитрипсину.

Сродством к антитромбину III и биологическим действием облада­ют только 30% молекул гепарина, имеющих пентасахаридный актив­ный центр.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с фак­торами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует фак­торы свертывания группы сериновых протеаз — На (тромбин), IXa (аутоп-ротромбин II). Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта-Прауэра). Xla (плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тром­бина в 1000-2000 раз.

Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15 кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекуляр­ной массы 7 кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.

При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепа­рину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина — кофактор гепарина II.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

• Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности);

• Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепа­рина:

• Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

• Связывание гистамина и активация гистаминазы;

• Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

• Торможение избыточного синтеза альдостерона;

• Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофак­тора этого гормона);

• Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин свя­зывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фак­тор 4 тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофа­гах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильт­рацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает молекулярной массой около 7 кДа, поэтому спосо­бен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1. у НФГ — 1:1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100 раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент пре­вращения протромбина в тромбин — протромбокиназу; 1 ЕД фактора Ха участвует в образовании 50 ЕД тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, сти­мулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

• Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90% (у препара­тов НФГ — 15-20%);

• Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн­дотелием и макрофагами;

• Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5 часа, длительность дей­ствия — 8-12 часов (вводят 1-2 раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффек­ту (табл. 50.1).

Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

Молекуляр­ная масса, кДа

Отношение активно­сти против фактора Ха и против тромбина