No Image

Что такое цог 2

0
12 просмотров
17 августа 2019

Опубликовано в журнале:
«НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ» »» 2003, № 4 (68)

ЕЛ. Насонов
Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова.

Резюме

Изложено современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2.

Описаны фармакодинамические свойства мелоксикама, его ЦОГ-2-селектиеность. Обоснована безопасность применения мовалиса и отсутствие негативного влияния на хрящ. Ключевые слова: селективные ингибиторы ЦОГ-2, мовалис.

Summary

Modern views on the selectivity of inhibitors COX-2 and pharmaco-dynamic features of Meloxicam, its COX-2 selectivity are described. The safety ofMovalis application and its effect on the cartilage are validated.

Key words: selective inhibitors, COX-2. Movalis.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чрезвычайно широко применяются в клинической практике. Не будет преувеличением сказать, что они относятся к числу самых важных «симптоматических» лекарственных средств не только при ревматических, но и многих других заболеваниях внутренних органов. Действительно, боль, а также лихорадка, которые являются ведущими симптомами чрезвычайно широкого спектра заболеваний человека как воспалительной, так и не воспалительной природы, наиболее эффективно контролируются НПВП. Очевидно, что все аспекты фармакотерапии боли и воспаления далеко не исчерпываются применением НПВП. Эти препараты, будучи «симптоматическими» лекарственными средствами, во многих случаях не оказывают влияние на фундаментальные патогенетические механизмы, лежащие в основе этих патофизиологических процессов. Несмотря на это, в последние годы основное внимание привлечено не столько к созданию более эффективных, сколько — более безопасных НПВП. Действительно, только гастроэнтерологические побочные эффекты в целом развиваются у 34-46% пациентов, принимающих НПВП, а у 15% могут приводить к тяжелым, потенциально смертельным осложнениям (перфорации, язвы и кровотечения) [3].

В плане изучения механизмов действия НПВП и на этой основе создания безопасных препаратов последние 10 лет были особенно плодотворными. Во многом это связано с открытием двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) -фермента, регулирующего образование простагландинов (ПТ) из арахидоновой кислоты. Ранее было показано, что именно ЦОГ является основной молекулярной мишенью для НПВП! ЦОГ-1 обладает функциональной активностью структурного («housekeeping») фермента, экспрессируется в большинстве клеток, регулирует продукцию ПГ, участвующих в .обеспечени нормальной (физиологической) функциональной активности клеток ЦОГ 9 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако, ее экспрессия существен" но увеличивается на фоне воспаления, главным образом, под влиянием «про воспалительных» цитокинов и подавляется «антивоспалительными» медиа торами (кортизол) и цитокинами (иитерлейкин-4) [2, 6, 8]. По современным представлениям положительные терапевтические эффекты ЫПВП (противовоспалительное, аналгетическое и жаропонижающее действие) связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 [5]. Действительно среди «стандартных» НПВП препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, в 3-4 раза реже вызывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, чем менее селективные [5, 7].

Особенно доказательные результаты были получены в процессе исследования мелоксикама (Мовалис, Boehringer Ingelheim). Этот препарат имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВП, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2 in vitro и in vivo [1,3]. Данные, касающиеся эффективности и безопасности мелоксикама, подробно представлены в предыдущих публикациях [1, 3, 9]. Поэтому в данной статье будут обобщены только результаты недавних исследований, касающихся изучения мелоксикама в свете современного учения о ЦОГ-зависимых эффектах НПВП.

ЦОГ-селективностъ

В середине 90-х годов для изучения ЦОГ-селективности НПВП были разработаны разнообразные методы, основанные на использовании очищенных или рекомбинантных ферментов, культивируемых клеток, экспрессирующих тот или иной изофермент ЦОГ в базальных условиях (ЦОГ-1) и при стимуляции ЛПС или ИЛ-1 (ЦОГ-2), и наконец, различные модификации методов с использованием не фракционированных клеток (т.н. метод цельной крови). Последний рассматривается как один из наиболее адекватных методов для оценки ЦОГ-селективности НПВП [12]. Однако, очень скоро стало очевидным, что в зависимости от экспериментальных условий (время инкубации, индукторы, способы определения ПГ и др.), селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ существенно отличается (таблица 1). Это затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Тем не менее, высокая ЦОГ-2 селективность мелоксикама по сравнению со «стандартными» НПВП продемонстрирована с использованием практически всех существующих методов, в том числе, недавно разработанных, основанных на,использовании цельной крови in vitro и in vivo [3, 10, И, 12, 18, 19]. Важно, что по данным метода с использованием цельной крови мелоксикам столь же селективен в отношении ЦОГ-2, как и препарат целебрекс, относящийся к группе специфических ингибиторов ЦОГ-2 [19].

Таблица 1
Колебания ингибиция ЦОГ-2/ЦОГ-1 НПВП и мелоксикама (Мовалис> по данным различных методов [3].

Всем привет! В одном из постов про НПВП задали вопрос: а правда ли, что так нежно любимая в России Аркоксиа запрещена в США?

Читайте также:  Компрессионный трикотаж при варикозе

ДА, это действительно так. И сегодня поговорим непосредственно о группе селективных НПВП. Так ли они безопасны и эффективны на самом деде? Разберёмся)))

Длительная терапия НПВП может быть связана с тяжелыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, как полагают, вызваны ингибированием желудочно-кишечной ЦОГ-1-особого фермента. Высказывалось предположение, что селективное ингибирование ЦОГ-2 может теоретически иметь преимущество в отношении ингибирования химических веществ, ответственных за воспаление.

И хотя молекула ЦОГ-2 была идентифицирована только в 1990-х годах, интенсивные исследования быстро привели к разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2. Структурные различия между ЦОГ-2 и ЦОГ-1 позволили разработать препараты, которые действуют преимущественно на ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и мелоксикам — являются производными сульфоновой кислоты.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивавшими эффектами, сходными с традиционными НПВП. Некоторые коксибы (от COX — циклооксигеназа) одобрены для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, острой боли у взрослых и первичной дисменореи.

Однако, в сравнении с другими НПВС профиль безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 является неопределенным.

В настоящее время только целекоксиб является одобренным препаратом в Соединенных Штатах.

❌Рофекоксиб был отозван в 2004 году из-за увеличения частоты инфаркта миокарда при длительном применении;

❌Вальдекоксиб был изъят в 2005 году.

❌Всё в большей степени признается, что ингибиторы ЦОГ-2 могут НЕ иметь столь значительного преимущества по сравнению с традиционными НПВС, как считалось ранее.

❌Например, в одном исследовании с рофекоксибом продемонстрировано резкое увеличение частоты кровотечений из верхней части желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо. Одним из возможных механизмов этой токсичности может быть неблагоприятный эффект ингибиторов ЦОГ-2 на заживление язв желудка.

Целекоксиб остается единственным селективным ингибитором ЦОГ-2, одобренным FDA. Он показан при остеоартрите, ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, острой боли у взрослых и первичной дисменорее. Целекоксиб также рассматривается как дополнение к премедикации (например, в хирургии, при эндоскопическом исследовании).

Как и другие коксибы, целекоксиб связан с повышенным риском сердечно-сосудистых тромбозов (инфаркт миокарда). Целекоксиб также увеличивает риск артериальной гипертензии, возникновения отеков и сердечной недостаточности.

Целекоксиб противопоказан при лечении боли, связанной с шунтированием коронарных артерий.

Главным соображением в назначении обезболивающей терапии коксибом является вопрос о том, нужна ли пациенту одновременно и противовоспалительная терапия. Если пациенту требуется прежде всего обезболивание, тогда может быть достаточно традиционных НПВП. Если существует установленное показание для длительной противовоспалительной терапии, и при этом имеется фактор риска развития гастропатии (например, язвенная болезнь, пожилой возраст, одновременная антитромбоцитарная или антикоагулянтная или глюкокортикоидная терапия), следует комбинировать коксиб с ингибитором протонной помпы.

Предполагалось, что ингибиторы ЦОГ-2 второго поколения, такие как парекоксиб (водорастворимая пролекарственная форма вальдекоксиба), эторикоксиб и люмираксиб, продемонстрируют повышенную селективность к ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1 и не будут иметь неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов.

Однако ни один из этих препаратов не получил одобрения FDA, и дальнейшее клиническое развитие этого класса препаратов остается под вопросом.

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.

ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.

ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Читайте также:  Разжижает кровь ацетилсалициловая кислота

С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ. Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС. Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.

ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].

НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1, чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более селективные в отношении ЦОГ-2

Читайте также:  Каланхоэ дегремона лечебные свойства

Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления . Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 .

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России.

Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли . В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП.

Гастродуоденальные язвы при приеме целекоксиба возникают не чаще, чем при приеме плацебо

Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности.

Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2

В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) [26]. По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo [27].

Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований.

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором [2]

Комментировать
0
12 просмотров
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно
Adblock detector
s.document, "yandexContextAsyncCallbacks");